一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

在患有阿尔茨海默病(失智症中最常见的形式)或者脑震荡相关的综合征即慢性创伤性脑病(CTE)的人的大脑深处,你会发现一个常见的罪魁祸首:一种叫做tau蛋白的纤维状、像毛球一样缠在一起的蛋白质。

一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

科罗拉多大学博尔德分校官网4月15日消息

这种统称为“Tau蛋白病”( tauopathies)的疾病在全球范围内影响着太多的人,仅阿尔茨海默病就影响了美国600万人。

但在德国精神病学家Alois Alzheimer发现tau蛋白缠结一个多世纪后,科学家们仍有很多东西需要了解。

近日发表在《神经元》(Neuron)杂志上的科罗拉多大学博尔德分校(University of Colorado Boulder)的一项研究首次表明,tau蛋白聚集在细胞内吞噬RNA(核糖核酸),并干扰了一种称为“剪接”(splicing)的整合机制,这种机制是细胞最终产生所需蛋白质的原因。

一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

研究于2021年4月12日发表在《Neuron》(最新影响因子:14.415)杂志上

“了解tau蛋白如何导致神经退行性变,不仅是了解阿尔茨海默病的关键,也是了解其他多种神经疾病的关键,”资深作者Roy Parker说,他是科罗拉多大学博尔德分校生物化学教授和生物前沿研究所主任,“如果我们能了解它的作用,以及它是如何在疾病中恶化的,我们就能开发出新的疗法,治疗目前基本上无法治愈的疾病。”

该研究由医学科学家培训计划(Medical Scientist Training Program)的医学博士候选人Evan Lester博士领导,该计划使学生能够同时在科罗拉多大学安舒茨医学院获得医学学位,并在科罗拉多大学博尔德分校获得博士学位。

在他的医学培训中,Lester在科罗拉多大学阿尔茨海默病和认知中心(University of Colorado Alzheimer's and Cognition Center)与医生和病人一起工作,近距离观察更多的研究是多么的重要。

Lester说:“我们现在对这些病人没有什么可做的,没有针对阿尔茨海默病或大多数Tau蛋白病改良疗法。”他指出,70%的神经退行性疾病被认为至少部分与tau蛋白聚集有关。

一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

Evan Lester博士

在这项研究中,研究人员从细胞系和患有类似阿尔茨海默病的小鼠的大脑中分离出tau蛋白聚集物。然后他们使用基因测序技术来确定里面有什么。

他们首次证实了tau聚集物含有RNA(核糖核酸),这是一种单链分子,是细胞中合成蛋白质的关键。他们确定了这是哪种RNA,特别是小核RNA (snRNA)和小核仁RNA (snoRNA)。

他们还发现,tau蛋白与称为核斑点的细胞机器相互作用,隔离和置换其中的蛋白质,并破坏一种称为RNA剪接的过程,在这个过程中,细胞会清除不需要的物质来产生新的、健康的RNA。

“Tau蛋白聚集物似乎隔离了与剪接相关的RNA和蛋白质,扰乱了它们的正常功能,损害了细胞制造蛋白质的能力,”Lester说。

一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

科罗拉多大学博尔德分校

值得注意的是,科学家在阿尔茨海默病患者死后检查他们的大脑,发现了细胞中剪接相关缺陷的证据。

这篇论文是Parker实验室一系列研究tau蛋白聚合扰乱脑细胞内部工作的作用机制中的第一篇。

已经有几家公司在进行临床试验,测试用于神经退行性疾病患者的完全去除tau蛋白的药物。Lester说,但这可能会产生意想不到的后果。

他说:“该领域的一个大问题是,没有人真正知道tau蛋白在健康人群中起什么作用,它可能在非缠结状态下发挥重要作用。”

Parker和Lester希望通过更好地准确理解它是如何伤害和杀死细胞的,从而带来一种不同的方法。

一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

Roy Parker教授

“我们的想法是在保留tau蛋白正常功能的同时干预异常功能,”Lester说。

虽然他现在的病人不太可能从他的发现中获益,但有一天他未来的病人可能会受益。

参考文献

Source:University of Colorado at Boulder

How a tangled protein kills brain cells, promotes Alzheimer's

Reference:

Lester E, Ooi FK, Bakkar N, Ayers J, Woerman AL, Wheeler J, Bowser R, Carlson GA, Prusiner SB, Parker R. Tau aggregates are RNA-protein assemblies that mislocalize multiple nuclear speckle components. Neuron. 2021 Apr 7:S0896-6273(21)00196-3. doi: 10.1016/j.neuron.2021.03.026. Epub ahead of print. PMID: 33848474.

2021-04-28 原文

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