PD-1牛年新搭档: TIM-3抗体、CD40激动剂、GITR抗体

PD-1抑制剂已经有不少搭档了：化疗、放疗（尤其是立体定向放疗）、抗血管生成药物（仑伐替尼、贝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗体（伊匹木单抗）……
不过，肿瘤多种多样，癌友的病情也是五花八门，因此仍然有较大的需求，需要研发更多更好的搭档，强强联合，进一步扩大免疫治疗的适应人群、进一步提高免疫治疗的有效率、进一步延长免疫治疗疗效的维持时间，以及“得寸进尺”地要求，进一步降低治疗的毒副作用、提高病友的生活质量。
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癌王需用猛药
多药联合，有效率近60%
胰腺癌是为数不多的，发病率较高但整体而言对免疫治疗单药几乎彻底无效的实体瘤，不愧“癌王”的称号。
目前，针对晚期胰腺癌标准的治疗手段还是化疗，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨。身体条件好、年轻力壮的病友，可以尝试三药联合：5-Fu+奥沙利铂+伊立替康；而年龄较大、体弱多病的病友，可以考虑单药吉西他滨治疗。
不过，这些传统治疗的疗效非常有限，中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。
截至目前，只有极少数（不到1%）的胰腺癌患者MSI阳性或者TMB高，可以尝试接受PD-1抑制剂免疫治疗；只有少数患者携带有BRCA突变，可以从奥拉帕尼等靶向药中获益。除此之外，绝大多数患者只能接受上述传统治疗。
如何进一步扩大能从靶向药、免疫治疗药物中获益的人群，是近年来学术界一直努力的方向。近日，《柳叶刀.肿瘤》发布了一项小规模临床试验的结果，所采用的方案非常有特色。
这项I期临床试验，主要是为了摸索CD40激动剂联合标准化疗以及尝试再联合PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的安全剂量和可行性。
一共入组了30名患者，一共分成4组：

  • 前两组接受的是CD40激动剂联合标准化疗，CD40激动剂分别是低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）；

  • 后两组接受的是CD40激动剂+标准化疗+PD-1抗体O药，CD40激动剂同样再细分为低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）。

所入组的患者无MSI阳性、TMB高的病人，也没有BRCA突变的病人，的的确确是那些最普通、最难治的晚期胰腺癌患者。
接受治疗后，最常见的不良反应几乎都是化疗导致的：白细胞低、淋巴细胞低、贫血、中性粒细胞低，此外还有6名患者出现发热，2名患者由于化疗导致骨髓抑制纠正不及时合并感染、感染性休克而去世。（大剂量化疗虽然可以在晚期胰腺癌中取得一定的疗效，相比于什么药物都不用，肯定是显著地延长了患者的生存期，但是由于化疗导致的不良反应引起患者死亡的情况时有发生，因此的确亟待研发更多更好的新药）
说完不良反应，再来看看疗效数据。每组恰好有6名患者，一共24名患者疗效可评价：

汇总在一起的客观有效率为58%。其中第1、3、4组有效率都是67%，抗癌的控制率为83%-100%，疗效维持的中位时间为7.0-15.5个月，在CD40激动剂高剂量的2个小组，中位总生存期一组达到了20.1个月，一组尚未达到，远超历史数据（小于12个月）。

基于上述临床试验结果，目前2期临床试验已经启动，CD40激动剂的剂量锁定为0.3mg/kg，联合标准化疗，同时进一步分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体，让我们等待扩大样本量以后的更精准的数据出炉。
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GITR抑制剂
单用或联合PD-1，都有效
MK-4166，是默沙东公司研发的一款新型免疫检查点抑制剂，I/II期临床试验混在一起做，探索了该药单用或联合K药一起用，治疗多种实体瘤的有效率。近日，临床试验数据在《临床肿瘤研究》杂志上被正式发表。
48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合PD-1抗体K药治疗。
癌种分布中最常见的是：消化道肿瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、妇科肿瘤11人、恶性黑色素瘤20人，其它还有乳腺癌、头颈部鳞癌、泌尿生殖系统肿瘤、肉瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、间皮瘤、甲状腺癌等各种各样的实体瘤若干。
单药组有6人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药，联合治疗组有12人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药——之所以纳入这18人，主要是看看MK-4166能否逆转PD-1抑制剂耐药。
治疗后，单药MK-4166组3-4级不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级不良反应发生率为10.8%——应该说这样一个不良反应发生率是非常低的，常规化疗导致的3-4级不良反应发生率高达50%以上，而双免疫治疗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，3-4级不良反应发生率也达到40%以上。
治疗的有效率方面，先重点看一下20名恶性黑色素瘤患者：
13名未接受过PD-1抑制剂免疫治疗的病人，5人肿瘤完全消失、3人肿瘤大部分缓解，客观有效率达到61.6%（这个有效率基本和双免疫治疗、PD-1抗体联合溶瘤病毒相当，不过双免疫治疗副作用明显更大，而溶瘤病毒需要瘤内注射）。
7名此前已经接受过PD-1抑制剂治疗，已经治疗失败、耐药的病人，入组接受治疗后无1例有效——说明MK-4166无法逆转PD-1抑制剂耐药。
在其他癌种里，还有1名卵巢癌、未分化甲状腺癌、头颈部鳞癌以及肛管鳞癌肿瘤大面积缩小，不过都是在之前未接受过PD-1抑制剂治疗的病人里。
综合在一起，我们可以初步发现，MK-4166单药或者联合PD-1抗体K药，在尚未接受过免疫治疗的病人里，有较高的疗效且不良反应轻微，不过该组合方案不能逆转PD-1抗体耐药。
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TIM-3抗体
联合PD-1抗体，才是未来大方向
LAG-3单抗和TIM-3单抗，是除了CTLA-4抗体之外，最早发现、也是呼声最高的PD-1抑制剂的搭档，四五年过去了，依然尚未有成熟的LAG-3单抗或TIM-3单抗上市，从一个侧面说明这两个靶点抗癌效果，并不如一开始设想的那么好，至少单药使用疗效是一般的，需要联合PD-1抗体，才能在部分患者中获得成功。
LY3321367，是礼来公司研发的一款TIM-3抗体，近期该药物单药使用或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的数据公布。30名患者接受的是单药治疗，28人接受的联合治疗。
单药治疗组，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名难治性的MSI阴性、PD-L1阴性、TMB低的小细胞肺癌患者客观有效，且疗效已经维持超过1年；这名患者此前已经接受过PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗，疾病进展后入组接受单药TIM-3单抗治疗，结果肿瘤大面积缩小，疗效长期维持，的确堪称成功案例，不过这个比例实在是有点低。
为了进一步探索TIM-3单抗逆转PD-1抑制剂耐药的能力，该临床试验专门入组了37例PD-1抑制剂治疗失败的患者，分成两大类：

  • 第一类，在入组之间接受过PD-1抗体治疗，但是压根没有起效过，一路都是肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于原发耐药的患者；

  • 第二类，是入组之前接受过PD-1抗体治疗，治疗后肿瘤稳定甚至出现过肿瘤缩小，维持一段时间后，肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于获得性耐药。

前一类原发耐药的23名患者，接受TIM-3单抗单药治疗或者联合PD-1抗体治疗，无1例出现客观缓解。
第二类14名患者，接受TIM-3单抗治疗后，客观有效率为7.1%，疾病控制率为50%，中位无疾病进展生存时间达到了7.1个月，这个数字比二线化疗药好。
因此，TIM-3单抗的适应人群，很可能是那些获得性耐药且耐药原因明确和TIM-3信号通路相关的病友。未来随着分子检测的进一步完善，把这部分患者精准的挑选出来，才有望实现真正的个体化精准治疗。
参考文献：
[1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020
[2]. PhaseI Study of MK-4166, an Anti-human Glucocorticoid-Induced TNF Receptor Antibody,Alone or with Pembrolizumab in Advanced Solid Tumors.ClinCancer Res 2021.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2886
[3]. CD40agonistic monoclonal antibody APX005M (sotigalimab) and chemotherapy, with orwithout nivolumab, for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma:an open-label, multicentre, phase 1b study.LancetOncol 2021 Jan;22(1):118-131
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