早读｜肺癌的筛查管理，你需要懂的干货！

肺癌，是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据国家癌症中心统计，2014年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约78.1万，死亡病例约62.6万；男性高于女性，城市高于农村；发病率和死亡率亦存在区域差异，由高到低依次为东部、中部和西部。

肺癌高危人群的筛查

高危人群的选择：年龄55~74岁，吸烟量30包/年（如已戒烟，戒烟时间<15年）的个体推荐参加低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）肺癌筛查，或年龄45~70岁且有一项肺癌高危因素也可作为筛查的条件，包括吸烟史、职业致癌物质暴露（如石棉、电离辐射、二氧化硅等）、个人肿瘤史、直系亲属肺癌家族史、慢性肺部疾病史（如慢性阻塞性肺病、肺结核或肺纤维化）、有长期二手烟或环境油烟吸入史等（如下图），不能耐受可能的肺痘切除手术或有严重影响生命的疾病个体不建议进行LDCT筛查。

筛查频率

建议筛查的间隔时间为1年，间隔时间超过2年的筛查模式并不推荐。

年度筛查正常的，建议每1~2年继续筛查。

筛查的管理

建议直径≥5 mm结节需接受进一步检查。阳性结节的定义如下：

（1）基线筛查：直径≥5mm非钙化肺结节或肿块，或发现气管和（或）支气管可疑病变定义为阳性。

（2）年度筛查：发现新的非钙化肺结节、肿块或气管和支气管病变，或原有肺结节增大或实性成分增加，则定义为阳性。

罹患肺癌的危险因素

吸烟、环境污染、职业暴露、既往慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺病、肺结核、肺纤维化）和家族肿瘤疾病史等均是罹患肺癌的危险因素。

肺癌的临床表现

（1）原发肿瘤表现

中央型肺癌可表现出相应的呼吸道症状，周围型肺癌早期常无呼吸道症状。

1）咳嗽、咳痰；

2）咯血；

3）喘鸣、胸闷、气急；

4）体重下降、乏力、发热；

5）胸痛；

6）声音嘶哑；

7）吞咽困难；

8）上腔静脉综合征；

9）膈肌麻痹；

10）胸腔及心包积液；

11）Pancoast综合征：位于肺尖部的肺癌称为肺上沟瘤，又称Pancoast综合征。

（2）远处转移表现

1）颅内转移；

2）骨转移；

3）肝转移；

4）肾上腺转移；

5）淋巴结转移；

6）其他：肺癌可转移至全身多个部位导致不同临床征象，例如皮下结节、皮肤溃疡和腹痛等表现。

其他表现

（1）高钙血症。

（2）抗利尿激素分泌异常综合征。

（3）异位库欣综合征。

（4）副肿瘤性神经综合征。

（5）血液系统异常：表现多种多样，包括血小板的异常增多与减少、类白血病反应、凝血功能异常甚至弥漫性血管内凝血等。

（6）皮肤表现：常见于腺癌患者，包括皮肌炎、黑棘皮症等。

肺癌的影像学检查

肺癌的诊治过程中，建议根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。

肺癌的辅助影像学检查方法主要包括：x线胸片、CT、磁共振成像（MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。

（1）胸部X线摄影

胸部x线摄影是最基本的影像学检查方法之一，通常包括胸部正、侧位片。

当对胸部×线摄片基本影像有疑问，或需要了解显示影像的细节，或寻找其他对影像学诊断有帮助的信息时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。

因为胸部×线摄片的分辨率较低，且有检查盲区，所以不常规推荐用于肺癌的筛查和检查。

（2）胸部CT检查

胸部CT可以有效地检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像学检查手段。

CT检查的优势：可检出直径仅2mm的微小结节及隐秘部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨下）肺癌；通过CT特别是高分辨率CT，能发现对良、恶性肿瘤有鉴别意义的影像学特征；增强CT除了能提高病灶的定性能力外，还可帮助检出肺门及纵隔有无增大淋巴结，对肺癌作出更准确的临床分期；判断手术切除的可能性等。

CT的薄层重建是肺内小结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内直径≤2cm的孤立性结节，推荐进行薄层重建和三维重建；对于初诊不能明确诊断的结节，视结节大小、密度不同，进行CT随访：随访中应关注结节大小、形态和密度变化，尤其是当发现部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分时，需高度警惕肺癌的可能。

在对怀疑肺癌的患者进行诊治前，强烈推荐进行胸部增强CT检查。

（3）MRI检查

MRI检查不推荐用于肺癌的常规诊断，但可选择性地用于以下情况：判断胸壁或纵隔受侵情况、显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，特别适用于判定脑、椎体有无转移。脑部增强MRI可作为肺癌术前或初治分期前的常规检查。MRI对椎体及骨转移灵敏度和特异度均很高，可根据临床需求选用。

（4）超声检查

常用于检查腹部重要器官有无转移，也用于锁骨上窝及腋下等浅表部位淋巴结的检查；对于浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可较为安全地进行超声引导下穿刺活组织检查；超声还可用于检查有无胸膜转移、胸腔积液及心包积液，并可行B型超声定位抽取积液。

（5）骨扫描

骨扫描是判断肺癌骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式，特别是对于无临床症状的可疑骨转移患者，具有灵敏度高、全身一次成像、不易漏诊的优点：缺点是空间分辨率低，特异性差，需要结合其他检查进一步确诊。

当骨扫描检查提示单处骨可疑转移时，若条件允许，建议对可疑部位进行x线、MR 1或CT检查，进一步验证。

（6）PET-CT检查

PET-CT是诊断肺癌、分期与再分期、放疗靶区勾画、评估疗效和预后的最佳方法之一，推荐有条件者进行PET-CT检查。

但PET-CT对脑和脑膜转移敏感性相对较差，对于需排除有无脑转移的患者，建议与脑部增强MRI联合，以提高诊断率。

对肺癌患者进行分期诊断时，有条件者可进行PET-CT及脑部增强MRI检查。亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部增强CT或B型超声（包括锁骨上淋巴结）、头部增强CT或MRI、全身骨扫描检查。

获取肺癌组织学或细胞学检查技术

获取病理学标本时，若条件允许，除细胞学取材外，建议尽可能获取组织标本，除用于诊断外，还可以进行基因检测。

（1）痰液细胞学检查：是目前诊断中央型肺癌最简单方便的无创诊断方法之一。

（2）胸腔穿刺术：胸腔穿刺术可以获取胸腔积液，进行细胞学检查，以明确病理和进行肺癌分期，有条件的地区可行胸腔积液细胞包埋，以提高诊断的阳性率。

（3）浅表淋巴结及皮下转移结节活组织检查：对于有肺部占位怀疑肺癌的患者，如果伴有浅表淋巴结肿大，可进行浅表淋巴结活检，以获得病理学诊断。

（4）经胸壁肺穿刺术：在CT或B型超声引导下经胸壁肺穿刺，是诊断周围型肺癌的首选方法之一。

（5）支气管镜检查：支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具，可以进入到4~5级支气管，帮助肉眼观察大约1/3的支气管树黏膜，并且通过活检、刷检以及灌洗等方式进行组织学或细胞学取材，上述几种方法联合应用可以提高检出率。常规支气管镜检查的不足主要包括：

1）检查范围有限，对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察；

2）对于腔外病变及淋巴结等无法观察；

3）对于呼吸道黏膜的上皮异型增生及原位癌的诊断率不高。

（6）常规经支气管镜针吸活检术和超声支气管镜引导下经支气管针吸活组织检查技术（EBUS-TBNA）：传统TBNA根据胸部CT定位操作，对术者要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院可开展。

（7）纵隔镜检查：纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴有纵隔淋巴结肿大的良恶性疾病的有效方法，也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大。

（8）胸腔镜：内科胸腔镜可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。外科胸腔镜可有效地获取病变组织，提高诊断阳性率。

肺癌的实验室血清学检查

建议进行肺癌的血清学检查，有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断及随访监测。

目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等。以上肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。

肺癌的实验室血清学检查注意事项

（1）在对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因而不同检测方法的结果不宜直接比较。如果监测过程中改变检测方法，应重新建立患者的基准线水平，以免产生错误的医疗解释。

（2）标本采样后应尽快离心，选择正确的保存条件；同时注意采样时间，排除饮食、药物等其他因素对检测结果的影响。

（3）对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。

肺癌的病理学评估

病理学评估的目的在于明确病变性质，标本类型包括活检标本、细胞学标本、手术切除标本及拟进行肺癌分子检测的标本。

活检标本或细胞学标本：

1）依据2015年版世界卫生组织（WHO）分类准确诊断，在病理诊断同时，尽可能保留足够标本进行分子生物学检测，尤其对于无法手术切除的中晚期患者。

2）靶向治疗后进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测。

3）争取明确组织亚型，对于分化差的NSCLC尽量少使用免疫组化指标区分腺癌、鳞状细胞癌等，当无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌-非特指型（NSCLC-NOS）。

4）对于细胞学标本，尽可能同时制作细胞蜡块以备诊断及分子检测。

病理学评估的目的在于明确病变性质，标本类型包括活检标本、细胞学标本、手术切除标本及拟进行肺癌分子检测的标本。

手术切除标本：

手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期与预后相关信息（包括肿瘤大小、周围组织侵犯情况、手术切缘及淋巴结转移等）。

1）淋巴结转移情况与预后相关，因此淋巴结转移数量及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应作为淋巴结转移。

2）可疑胸膜侵犯时应使用弹力纤维特殊染色进一步证实。

3）气腔内播散（STAS）建议在报告中注明，并注意与穿刺或操作引起的肿瘤脱落细胞以及组织细胞相鉴别，必要时可以进行免疫组织化学染色加以区分。

4）对肿瘤大小以及肿瘤距离手术切缘、周围组织等应当进行准确测量，测量精度为'mm'。

5）对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准推荐的方法（CHA）评估各病灶的关系，大致判断多原发或肺内转移。

病理组织学类型

组织学分型采用2015年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。

（1）组织标本诊断原则

1）鳞状细胞癌：是出现角化和（或）细胞间桥或者形态为未分化N SCLC免疫组织化学表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。目前国际分类分为角化型、非角化型、基底样鳞状细胞癌3种浸润癌亚型。

2）腺癌：对于小的（肿瘤直径≤3cm）手术切除腺癌标本，判断浸润程度很重要。原位腺癌（AIS）指小的局灶性结节（肿瘤直径≤3cm）、单纯贴壁生长模式的腺癌。大部分为非黏液型，极少为黏液型。可有多灶同时发生的AIS。无间质、脉管及胸膜侵犯，无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸洞性生长方式。微浸润性腺癌（MIA）是指小的（肿瘤直径≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5mm；通常为非黏液型，罕见黏液型。无胸膜、支气管、脉管侵犯，无肿瘤性坏死，无呼吸道播散。活检标本或冰冻标本中不能诊断A IS及M IA，当活检标本呈现非浸润性生长时，可诊断为“以贴壁生长方式为主的腺癌”。浸润性腺癌亚型分为贴壁为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。

3）腺鳞癌：指含有腺癌及鳞状细胞癌二种成分，每种成分至少占肿瘤的10%。诊断基于手术完整切除的标本，在对小活组织检查标本、细胞学标本或穿刺活组织检查标本诊断中可加以描述提示。

4）大细胞癌：是未分化型NSCLC，缺乏小细胞癌、腺癌及鳞状细胞癌的细胞形态、组织结构和免疫组织化学特点。诊断需要手术标本经充分取材后作出，非手术切除标本或细胞学标本不能诊断。

5）神经内分泌癌：包括小细胞癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、类癌及不典型类癌，前两种属于高级别神经内分泌肿瘤，后两者属于低级别神经内分泌肿瘤。

6）转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，因此肺癌诊断时，尤其是肠型腺癌、大细胞癌及SCLC等缺乏肺特异性标志的肿瘤均应注意除外转移性肿瘤，因此，需密切结合临床及肿瘤病史。

（2）细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据）

1）尽可能少使用NSCLC-NOS的诊断。

2）当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性。

3）对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作与活组织检查组织固定程序、规范要求一致的甲醛固定石蜡包埋的（FFPE）细胞学蜡块。

4）细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。

免疫组织化学检测（2A类推荐证据）

（1）原则：对于小活检标本，需审慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于分子检测。

（2）形态学不明确的肺癌：活检标本使用1个腺癌标志TTF-1和1个鳞状细胞癌标志（P40）可以解决绝大部分NSCLC的分型问题。对于手术标本：

1）使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌。用于鉴别的标志物包括TTF-1、Napsin A、P40，CK5/6。

2）当出现神经内分泌形态（细颗粒状染色质、铸型核、周边栅栏状）时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化，如CD56、嗜铬素A、突触核蛋白（Syn）、TTF-1、CK、Ki-67；超过10%肿瘤细胞有一种或一种以上标志物明确阳性时，即可诊断。

3）对于低分化癌，当缺少腺样分化时或有特定病因（非吸烟患者或年轻患者）时，要检测睾丸核蛋白（NUT）表达情况，以确定是否为肺NUT癌。

4）对于具有明显淋巴细胞浸润且有鳞状分化的低分化癌或女性非角化型鳞癌进行EBER原位杂交，以辅助诊断EBV相关性肺癌或淋巴上皮瘤样癌。

分子病理学检测

（1）标本类型

1）甲醛固定石蜡包埋的标本适合所有的分子生物学检测要求，进行过酸处理的骨穿刺标本不适宜用于检测；

2）细胞学标本中，细胞块和细胞涂片同样适用于分子检测；

3）所有待检测组织学和细胞学标本需要经过病理医师质控，如果有条件可以进行肿瘤富集操作（如微切割或切割）。

（2）基本原则

1）晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（1B类推荐证据）；

2）所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等）

常规进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1分子生物学检测（1B类推荐证据）。

（3）NSCLC检测推荐必检基因EGFR，ALK、ROS1和扩展基因BRAF、MET、HER2、KRAS、RET等（2A类推荐证据）。

（4）对于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TK1）耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFRT790M检测；对于无法获取组织的患者，可用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）行EGFRT790M检测（1类推荐证据），常用技术包括Supеr-ARMS、数字PCR和NGS等。

肿瘤免疫治疗患者的筛选方法

（1）免疫组织化学检测PD-L 1用于发现可能对免疫治疗有效的患者。免疫组化检测PD-L1有多种克隆号的抗体，一些与免疫治疗效果相关。阳性和阴性的判定需参阅各试剂盒的使用说明，负责诊断的病理医师须通过PD-L1不同克隆技术判读培训要求。

（2）肿瘤突变负荷（TMB）可能是预测免疫治疗效果的又一标志物。但仍需要更多研究数据支持。目前，在TMB检测方法及阀值的选择上还无统一的标准，并且临床研究显示不同Panel之间也存在差异（3类推荐证据）。

（3）建议全基因组测序预测新抗原（3类推荐证据），仅适用于探索性研究，目前尚不能应用于临床实践。

随访

（1）1~11期（初始治疗为外科手术土化疗或SBRT治疗后）和可手术切除Ⅲ A期NSCLCRO切除术后，无临床症状或症状稳定者。

1）前3年：3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描；

2）第4、5年：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描；

3）5年以上：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT（2B类推荐证据）。

（2）局部晚期NSCLC（不可手术的Ⅲ A期和Ⅲ B期）放化疗后，无临床症状或症状稳定者。

1）前3年：每3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸腹部CT±增强（在12个月和24个月时最好进行增强扫描）；

2）第4、5年：6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部CT±增强扫描；

3）5年以上：1年随访1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT（2B类推荐证据）。

（3）IV期NSCLC患者全身治疗结束后

1）无临床症状或症状稳定者：每8~12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床研究者，随访应遵循临床研究方案进行。

2）临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。

声明：本文为综合整理，文中部分内容来源于肺癌临床诊疗指南，