治疗内耳疾病这种给药方式更佳！
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概 述
从1956年Schuknecht介绍鼓室内注入链霉素用于控制梅尼埃病的眩晕症状以来，鼓室灌注治疗内耳疾病已经有近50年的历史。尤其近20年，其发展迅速，已经广泛应用于临床。众所周知，内耳存在血迷路屏障作用，为使内耳淋巴液获得较高的药物浓度，需要大剂量的全身用药，这样，又不可避免地导致全身的严重不良反应，因此给内耳疾病的治疗造成了很大困难。
鼓室灌注给药有两个主要优点：
(1)药物仅影响治疗耳，对全身其他系统组织影响很小。
(2)内耳淋巴液可以获得较高的药物浓度。这种给药方式可以弥补全身用药不足，所以其应用受到国内外耳科学者的关注。
02
解 剖
鼓室里边有很多重要的结构，与听觉有很大的相关性。鼓室介于外耳与内耳之间，是颞骨岩部内的一个不规则的小气腔，其外侧壁为鼓膜，内侧壁即内耳的外壁。内侧壁上有两个小孔：上方的孔呈卵圆形，通向内耳的前庭，称前庭窗，被镫骨底封闭；下方的孔为圆形，与耳蜗的起始部相接，称蜗窗，活体时被第二鼓膜封闭，此膜对耳蜗内的外淋巴的波动具有缓冲作用。鼓室的上壁由颞骨岩部前外侧部形成，该处骨板较薄，若鼓室疾患易波及颅内。
鼓室内含有三块听小骨、两块肌肉、一根神经和与大气压力相等的空气。三块听小骨，自外向内依次为锤骨、砧骨和镫骨。锤骨头和砧骨体形成关节，位于鼓室上隐窝内，并借韧带与上壁相连。锤骨柄细长，末端附着于鼓膜脐上。砧骨长脚与镫骨小头形成关节，镫骨底借韧带连于前庭窗的边缘。三块听小骨连接成一个曲折的杠杆系统，称听骨链。当声波振动鼓膜时，经听骨链使镫骨在前庭窗上不断摆动，将声波传入内耳。鼓膜和听骨链的活动还与两块小肌作用有关，两块小肌为鼓膜张肌和镫骨肌。鼓膜张肌收缩时，可使鼓膜紧张；镫骨肌收缩时，牵拉镫骨，以调节声波。这两块肌共同作用，可使听骨之间的连接更加紧密，听骨链运动幅度减小，阻力加大，使外来的声波减弱，对内耳具有一定的保护作用。
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听小骨
(1)上壁
为鼓室盖，又称天盖壁，由鼓室盖构成，分隔鼓室与颅中窝。中耳疾患可侵犯此壁，导致耳源性颅内并发症。有时骨板发育不完整，可由结缔组织代替，故患中耳炎时，可继发颅内感染。
(2)下壁
为颈静脉壁，仅为一薄层骨板，借薄骨板分隔鼓室和颈内静脉起始部。
(3)前壁
为动脉壁，即颈动脉管的后壁，分隔鼓室和颈内动脉。其上部有咽鼓管的开口为颈动脉壁，较狭窄，有时不完整。前壁上部有肌咽鼓管开口，肌咽鼓管口可分为上、下二部，上部为鼓膜张肌半管开口，容纳鼓膜张肌；下部为咽鼓管半管开口，是炎症在鼓室与咽鼓管之间蔓延的解剖学基础。
(4)后壁
为乳突壁，上部有乳突窦的入口，此壁上部有乳突窦开口，乳突窦向后与乳突小房相通，故中耳炎时，炎症可扩散至乳突窦和乳突小房，严重者可形成乳突瘘。在乳突窦开口内侧壁上有外半规管凸，下方有一锥隆起，内藏镫骨肌。
(5)外侧壁
为鼓膜壁，大部分是鼓膜，在鼓膜上方为骨性部，即鼓室上隐窝，分隔鼓室与外耳道。中耳炎时可蔓延至鼓膜，引起鼓膜穿孔，影响听力。
(6)内侧壁
为内耳的外侧壁，亦称迷路壁。此壁凹凸不平，中部有圆形向外突的隆起，称为岬，由耳蜗第一圈起始部隆起形成。岬的后上方有卵圆形孔，称为前庭窗(又名卵圆窗)，此孔被镫骨底所封闭。岬的后下方有一圆形小孔，称为蜗窗(又名圆窗)，在活体上被结缔组织膜所封闭，称为第二鼓膜。在前庭窗的后上方有一条弓形隆起，称为面神经管凸，内有面神经通过，面神经管凸以薄骨板与鼓室相隔。中耳炎手术时应慎重，防止损伤其内的面神经。
03
给药方法
关于鼓室内给药的文献报道主要有五种
1.鼓膜穿刺注药
2.圆窗龛放置明胶海绵
3.鼓膜切开置管滴药
4.微量渗透泵技术
5.微虹吸管或微芯灌注术（Nd：YAG激光行鼓膜造孔)
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鼓膜穿刺注药法
外耳道皮肤清洁消毒，5％酚甘油利多卡因棉球置鼓膜表面3 min。患者取仰卧位，头偏对侧，用结核菌素1 ml注射器抽 药液(5 g／L)，耳显微镜下在鼓膜后下象限行鼓膜穿刺，5 min内缓慢注入药液。然后，患者注药耳朝上，平卧30min，保持安静，不作吞咽动作，使药液尽可能保持在鼓室内较长时间。此后，每2天重复注药1次(每次2．5 mg)，共4次，总剂量10 nag。用药期间密切观察记录听力改变、耳鸣及眩晕等情况…由于鼓室为密闭腔隙,药液进入后引起中耳腔压力升高，患者有一定不适，且压 力升高后咽鼓管开放，药液多经此流失。
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圆窗龛放置明胶海绵
圆窗龛放置明胶海绵等：术区皮肤清洁消毒，2％利多卡因局部麻醉，做鼓室探查切口，皮瓣较常规方法大，分离外耳道皮瓣进入鼓室，显露圆窗龛；圆窗龛显露不满意时，凿除或刮除外耳道后下部分骨质予以暴露；圆窗龛内放人药液明胶海绵。取硬膜外麻醉管(直径1．5 mill)，经皮瓣与外耳道骨壁间放入鼓室，微管头端与圆窗龛内明胶海绵接触，复位皮瓣，外耳道内分层放入氯霉素明胶海绵和棉球固定皮瓣，耳道内碘仿纱条填塞；在耳轮脚处缝合固定微管。术毕经微管注入药液0.5ml，嘱患者术耳朝上位，静躺30min，保持安静，不作吞咽动作，使液尽可能保持在鼓室内较长时间。此后，每天经微管用微量灌注泵注药2次，间隔8 h，每次0．5 ml药液。
经鼓膜切口将吸附有治疗药物的明胶海绵或其他类似物置于圆窗龛处。这种方式防止药物从咽鼓管流失，并且使药物持续透过圆窗膜，但仍然不好估计患者的药物总量，同时也阻碍了进一步的给药且操稍复杂，且进一步给药有困难；
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鼓膜切开置管滴药
外耳道消毒0.5%酚甘油利多卡因棉片置鼓膜表面3min，耳显微镜下在鼓膜后下象限行鼓膜切开并置中号硅胶通气管，用结核菌素注射器抽药液0．5 ml，经通气管滴入鼓室。患者注药耳朝上，平卧30min。此后，每天重复滴药2次(每次2．5 mg)，共7 d。为防止中耳感染，0.25％氯霉素眼药水滴耳，1次／d。
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微量渗透泵技术
通过耳后切口，将微导管置于圆窗龛，导管在皮下经外耳道后壁皮肤切口引出，外接微量渗透泵，将药液持续泵入，通过微导管将药液匀速、持续的泵入圆窗龛。试图保证外淋巴液中有稳定的药物浓度。这种方式也便于控制给药量，能较好的估计患者的药物总量，但是对患者损伤较大，患者须住院治疗。
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微芯内耳灌注技术
这是由美国学者Silverstein[5]1999年研究报道的，在激光辅助鼓膜打孔并置通气管后，把微芯(Microwick)经过鼓膜通气管放至圆窗龛。给药于外耳道，药物通过微芯抵达圆窗膜。该学者认为这是一种安全、高效的内耳给药方式，门诊容易置入，患者耐受性好，费用低，可自行用药。
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YAG激光鼓膜造孔鼓室内灌注
患者取端坐位，外耳道皮肤清洁消毒。利多卡因耳道壁骨膜下浸润耳显微镜下以Nd：YAG激光(功率15瓦)，距鼓膜1～2mm，照射鼓膜后下象限1～2秒，造成直径1～2mm大小的穿孔。造孔成功后患者取侧卧位，患耳向上，电耳镜下将药液通过注射器(针头磨钝)经造孔处灌注入鼓室 .嘱患者保持此体位30分 钟 ,尽量不做吞咽动作,不讲话.每注药一次.根据患者眩晕发作情况1～2周内停药 。
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药 物
用于临床灌注药物主要有以下几类：
1.氨基甙抗生素类：如庆大霉素、链霉素等，最早应用的是链霉素，近来已逐渐被庆大霉素所代替。这类药物已被广泛用于治疗梅尼埃病的眩晕。
2.类固醇激素类：如强的松、地塞米松、甲基强的松龙等。这类药物主要用于治疗突发性神经性耳聋、自身免疫性耳聋等。
3.局部麻醉药：主要是利多卡因，可以用来治疗耳鸣。
4.其他类：主要是一些中药或者小分子扩血管药物。
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并发症
鼓膜切开、置管后可引起多种并发症，如鼓室硬化、鼓膜瘢痕、化脓性中耳炎、通气管坠入鼓室、通气管排出、通气管堵塞、通气管肉芽肿、鼓膜穿孔、鼓室粘连等。故不要以为鼓膜置管后就万事大吉，因一旦鼓膜有了“漏洞”，成了中耳通向外耳道新通气道，那它为外界污物进入中耳腔打开了方便之门。
为此在置管后应注意以下几点：
（1）手术和术后换药时应强调无菌操作，所用器械、棉签必须严格消毒。
（2）术后常规应用抗生素预防感染。
（3）避免游泳及污水入耳，禁止大力擤鼻。
（4）防止上呼吸道感染。
（5）定期复查，若分泌物结痂堵塞管腔，在清理外耳道干痂的同时，可用糜蛋白酶溶液冲洗通气管腔。如发现通气管自然排出，应及时再次置管。
以上方法中以圆窗置管微泵灌注方法较好，滴药组疗效较差。有作者在鼓膜穿刺注药同时，每日静脉滴注血管扩张剂，疗程12 d。治疗期问密切观察患者听力、耳鸣及耳闷恢复情况，并对不良反应进行评价。
高血压患者治疗期间每日2次检测血压，糖尿病患者治疗前、治疗1周及治疗后测血糖。
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适应症
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梅尼埃病
Schuknecht在1956年应用鼓室灌注链霉素破坏前庭功能以控制梅尼埃发病时的眩晕症状，但因链霉素导致感音神经性聋而未能推广。自70年代末庆大霉素出现后上述方法又受重视。庆大霉素有两方面的优势，一方面氨基甙类抗生素具有前庭毛细胞毒性和耳蜗毛细胞毒性，而庆大霉素对前庭毛细胞的易感性大于对耳蜗毛细胞，能在破坏前庭功能的同时最大限度的保存听功能。另一方面庆大霉素可对前庭暗细胞产生毒性作用,破坏其分泌功能,减少内淋巴液的生成,达到缓解膜迷路积水目的。临床上给药方法、用药方案及剂量多种多样。大体有两类，一类是以前庭功能化学切除为目的，一般是以预先制定的给药方案直到治疗结束或者出现不良方应。一类是以前庭功能化学改造为目的，其中滴定疗法目前被大多数学者所倡导。不论是每天给药还是每周给药，治疗过程中能重复作听力和前庭功能检测以指导滴定，一般认为如果出现自发性眼震或者听力下降等症状时则停止给药。
Chia等总结了近年来应用鼓室灌注庆大霉素用于梅尼埃病的文献，归纳为以下几种用药方案：(1)每天给药3次，至少连续给4 d，总量约为208～840 mg。(2)每周给药1次，连续给药4次。(3)低剂量给药，仅给药1～2次，如果眩晕复发再重复治疗,总量约为20～240 mg。(4)通过微导管连续给药,总量约为2.4～720 mg。(5)滴定疗法，总量约为15～220 mg。他认为无论用何种给药方法，疗效主要和用药方案相关。在以上方案中，眩晕控制率为：86.8%～96.3%，听力丧失率为：13.1%～34.7%。其中滴定疗法可以有效控制眩晕而听力丧失率低，值得进一步研究。鼓室灌注庆大霉素治疗梅尼埃病，疗效是肯定的，已经成为临床上药物治疗失败的首选治疗方法。另外临床最佳给药剂量和治疗终点的判断还需要进一步完善。
鼓膜置管、低压脉冲治疗
压力：0～20cmH2O；最大压力＜35cmH2O；压力脉冲：0.6秒；频率：6Hz；持续时间：60秒；间隔：40秒；循环治疗：3次；时程：5分钟。
Meniett低压脉冲发生器
操作：每周治疗3次；每次2个时程；间隔1小时；持续2月。
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突发性耳聋
有研究表明类固醇激素对突发性耳聋(SSHL)治疗有效，临床上常用口服或静脉给予类固醇激素治疗。但已证实常规给药方法，内耳的药物浓度是不够的。因此鼓室灌注类固醇激素被认为是全身激素治疗的一种有效替代方式。Chandrasekhar]回顾性报道鼓室内灌注地塞米松治疗SSHL取得了满意的效果，患者言语接受阈平均提高9dB，言语识别分数平均提高了15.8%。Kopke等应用圆窗膜微量渗透泵技术持续、恒速泵入甲基强的松龙(62.5mg/ml，10 μl/h，14 d)治疗突发性感音神经性耳聋,其中4例患者听力完全恢复，2例患者听力都有不同程度的恢复，并认为这种方法较单纯鼓室内注射药物的效果更好。Lefebvre等对经常规治疗听力无效的6例患者用内耳微导管置入圆窗龛，持续性注入甲基强的松龙(62.5mg/ml，10 μl/h，8～10 d)。6例患者听力阈值有6.25～25 dB的改善。
Ho等把临床上常规治疗失败的29例患者随机分为鼓室内注射地塞米松组和标准治疗组(如口服激素、高压氧等治疗措施)，如果听力提高30dB以上为有效，地塞米松组有效率为53.3%,标准治疗组仅为7.1%。两组平均听力阈值下降分别为28.4dB和13.2dB，差异显著。Herr等回顾性报道17例口服激素治疗失败的SSHL患者应用鼓室灌注地塞米松，结果有9例患者听力有明显提高。上述研究都显示对于口服激素治疗失败的患者，鼓室灌注类固醇激素仍不失为一种有效的治疗方法。但也有反面的报道，Battista[14]报道鼓室内灌注地塞米松治疗SSHL效果不理想。从目前情况来看,与庆大霉素鼓室内注射治疗梅尼埃病不同,局部应用类固醇激素治疗SSHL并未成为一种常规的、被广泛接受的临床治疗方法，尚需进一步研究。
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耳鸣
近年来鼓室灌注方面研究有效的比较少，各个学者报道结果不一致。Araujo等以生理盐水为对照组，鼓室灌注地塞米松(4mg/ml,每次0.5ml，1周1次，共4周)治疗神经性耳鸣，结果显示两组疗效没有差异。Cesarani等则认为对于病程在3个月内的神经性耳鸣患者，鼓室灌注地塞米松治疗效果是显著的。在他的实验中有34%的患者症状消失，40%的患者明显减轻，其余26%的患者无改变。有资料报道鼓室灌注庆大霉素可以改善梅尼埃病引起的耳鸣。Sakata等报道鼓室灌注4%利多卡因治疗神经性耳鸣，有效率达81%。他认为对于临床上常规药物治疗失败的神经性耳鸣患者，局部应用利多卡因仍是一种有效的治疗方法。
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进 展
近年来鼓室灌注方面研究有效的比较少，各个学者报道结果不一致。Araujo等以生理盐水为对照组，鼓室灌注地塞米松(4mg/ml,每次0.5ml，1周1次，共4周)治疗神经性耳鸣，结果显示两组疗效没有差异。Cesarani等则认为对于病程在3个月内的神经性耳鸣患者，鼓室灌注地塞米松治疗效果是显著的。在他的实验中有34%的患者症状消失，40%的患者明显减轻，其余26%的患者无改变。¡有资料报道鼓室灌注庆大霉素可以改善梅尼埃病引起的耳鸣。Sakata等报道鼓室灌注4%利多卡因治疗神经性耳鸣，有效率达81%。他认为对于临床上常规药物治疗失败的神经性耳鸣患者，局部应用利多卡因仍是一种有效的治疗方法。