ESMO21 最終章：不曾私照一人家

ESMO完了，先歇段时间，蛰伏到SITC再说

Mini oral session

Developmental therapeutics中几个早期的结果都一般：

  • 516MO：Eprenetapopt (APR-246)+PEMBRO in Solid Tumor Malignancies

Eprenetapopt (APR-246)通过稳定p53结构来诱导凋亡，但是标亮的和IO相关的，是有点牵强，很玄学，之前联合AZA在1L TP53m AML的临床也未能达到优效假设：

这次联合PEMBRO，在Ph1递增阶段纳入TP53已知突变的实体瘤，而在Ph2扩张阶段则分：1）一线治疗后进展但未经IO治疗的胃癌；2）含铂化疗后进展或不耐受的但未经IO治疗的尿路上皮癌；3）先前经anti-PD-1/-L1治疗的NSCLC

安全性：没有报道DLT，头晕是唯一的Eprenetapopt相关的在1例以上患者中报告的≥Gr3 AE，有1例患者因被认为和Eprenetapopt相关的疲劳、呼吸困难、斑丘疹终止治疗

疗效，实在是。。。

  • Porcupine (PORCN) inhibitor RXC004

Porcupine是一种O-酰基转移酶，通过棕榈酰化作用修饰Wnt蛋白——只有经过棕榈酰化作用的Wnt蛋白才能分泌到细胞膜外并成为有活性的信号分子，因此抑制Porcupine会抑制Wnt的释放来抑制信号通路，从未阻断了肿瘤生长和侵袭，临床前模式显示Wnt作为配体驱动的肿瘤对Porcupine抑制产生应答

现实还是很骨感，RXC004的剂量只能爬到2mg（尽管denosumab 可以预防骨毒性），而即便在Wnt依赖的肿瘤中，单药疗效实在也拿不出手，只能找特定的肿瘤了

随后看下SERD GDC-945的早期新辅助中的应用

  • coopERA BC：Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib (palbo) vs anastrozole (A) + palbo in post-menopausal ER+/HER2– eBC

入组cT1c到cT4a-c分期的KI67≥5%的ER+/HER2- eBC，在12周的ET+Palbo治疗前先开展2周giredestrant (GDC-9545) vs anastrozole的phase 0 like window of opportunity

考虑到Ki67是肿瘤细胞增殖的biomarker，在eBC中Ki67的降低伴随着长期的生存获益，这里的主要终点是2周后相较基线的Ki67评分：结果显示giredestrant (GDC-9545) 组Ki67较基线的降低值高于阿那曲唑组（-80% vs -67%），也发现完全细胞周期阻滞(CCCA)的比例也更高（25% vs 5%）

另外不管是基线Ki67≥20%还是＜20%，治疗2周giredestrant (GDC-9545) 较基线的降低值都是高于阿那曲唑组，只是Ki67＜20%时相比阿那曲唑降低的更多

giredestrant (GDC-9545) 组整体上安全性更好一些

  • 任意级别对TRAE中与ET组分相关：giredestrant (GDC-9545) 更低 28% vs 38%，Gr 3-4 0%vs 0%

  • 整体上不良事件是由Palbociclib引起，所以现在eBC急着上联合是不是有点赶

Proffered Paper session

  • Atalante-1：OSE-2101 in HLA-A2+ NSCLC after failure to ICI

Tedopi（OSE-2101）是是一种治疗性肿瘤疫苗，设计上从HLA2限制性的5个肿瘤相关抗原中筛选出10个最佳新抗原表位，再进行组合，刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞

Atlante-1研究对比Tedopi（OSE-2101）和SoC（多西他赛或培美曲塞）在免疫检查点抑制剂治疗失败后的NSCLC患者中的疗效，患者按照2:1随机，几个关键的入组条件：

  • 患者需要几个驱动基因都是阴性但不限制PD-L1表达状态

  • 需要HLA2+

  • 需要对含铂化疗序贯或联合IO治疗后耐药

  • 需要对IO作为最后一轮治疗原发性耐药或继发性耐药（≥12wks or ＜12wks内治疗失败区分）

  • 允许纳入没有症状的脑转移

  • ECOG 评分 0-1

主要终点OS

原本临床研究分两步走：在第一步中获得阳性结果，与化疗相比，12mo OS高出10％的绝对差异：46% vs 36% HR0.70，而且46%的值也高出预先指定的界限25％，但是当时新型冠状病毒肺炎疾病的全球蔓延，暂停了患者筛查和招募，所以取消了Atlante-1研究的第二步，最终入组219例患者（Step-2），后面就是计划进一步分析在第一步中观察到的疗效和安全性，并确定PoI群体：即序贯IO治疗后对IO继发性耐药的患者，第一步中这部分患者 OS HR 0.65。最终的主要终点分析被定在PoI群体，最初设定的278事件数满足HR 0.70无法实现，修改后为290事件数满足HR 0.55，80%把握度下双侧α值5%

从患者基线可以看出，PoI群体基本全部是接受CT-IO的序贯治疗，且全部是继发性耐药

主要终点PoI中的OS显著延长：11.1 vs 7.5mo HR 0.59 P=0.017，几乎所有亚组的OS都能从OSE2101中获益

两组6mo DCR相近 25% vs 24%，但是SoC组ORR及PFS更长，这个倒是很像当年PD-1在2L NSCLC 对比化疗的pattern

PoI群体其他终点也是OSE2101组占优：

  • 进展后生存期  7.7 vs 4.8mo HR 0.46，~60%患者接受了后续治疗

  • 恶化到ECOG PS≥2的时间 8.6 vs 3.3mo HR 0.45

OSE2101组安全性整体上更好一些，像重度的Gr3-5 AE 11%  vs 35%，具体的药物相关AE上，OSE2101组中注射点反应、发热和关节痛较高，但基本是Gr1-2，而SoC组虚弱、脱发、腹泻和中性粒细胞减少更高，其中虚弱和中性粒细胞减少均有16%

生活质量量表(QLQ-C30)评估下，OSE2101治疗后相较基线并没有下降

  • CHRONOS-3中的MZL：Copanlisib plus rituximab vs placebo plus rituximab

MZL属于惰性淋巴瘤，占到NHL的5-15%，分型上主要分为脾边缘区MZL、淋巴结MZL和结外MZL(黏膜相关淋巴组织，MALT 淋巴瘤)，分别占~20%、＜10%和~70%，目前一些靶向药单独治疗3L MZL已经取得一些不错的结果，比如BTKi Irutinib（n=60，ORR 78%、PFS 14.2mo）、PI3Ki Copanlisib（n=23，ORR 78%、PFS 24.1mo）

CHRONOS-3比较了Copanlisib+利妥昔单抗 vs 安慰剂+利妥昔单抗治疗复发的惰性非霍奇金淋巴瘤，整体3期临床的详细结果可以看CHRONOS-3：针对在含CD20单抗方案后进展的iNHL中，C+R比P+R显著延长主要终点PFS：21.5 vs 13.8mo HR 0.52，而且这种优势在FL、MZL等所有亚型中都存在 次要终点ORR更高 81% vs 48%，其中 CR 34% vs 15%， DoR也有优势 23.4 vs 17.3mo，OS未成熟 不良事件和因此引起的治疗终止更高一些，但还是可控

50%以上的患者先前只接受1轮治疗，MZL患者中PFS 22.1 vs 11.5mo（HR 0.475 P=0.012），几个不同的分型中Copanlisib+利妥昔单抗均能带来获益：

  • 淋巴结MZL  21.5 vs 11.5mo HR 0.483

  • 结外MZL NE vs 10.8mo HR 0.334

  • 脾边缘区MZL 33.2 vs 16.3mo

整体ORR 76% vs 41%（其中CR 39% vs 10%），Copanlisib+利妥昔单抗能带来ORR及CR的提升

  • 淋巴结MZL  ORR 88% vs 33%（其中CR 32% vs 8%）

  • 结外MZL ORR 75% vs 45%（其中CR 58% vs 9%）

  • 脾边缘区MZL ORR 59% vs 50%（其中CR 24% vs 17%）

整体DoR 25.4 vs 9.3mo ，TTP 33.2 vs 11.5mo，也都是Copanlisib+利妥昔单抗组看到了显著提升

  • CheckMate 651：Nivo + Ipi vs EXTREME in 1L RM HNSCC

Ipi之于Nivo真是像二战里的意呆梨之于元首

  • GORTEC-REACH：Avelumab-cetuximab-radiotherapy vs SoC in LA-HNSCC

Avelumab+Cetuximab+RT用于LA-HNSCC

局晚期头颈鳞癌LA HNSCC有治愈的可能性，但是在高危人群中5年OS依旧低于50%，目前PD-1/-L1抑制剂已经成为RM HNSCC的SoC，近期的临床研究也已经把治疗线程前移，也有证据强烈支持PD-1/-L1抑制剂和RT联用

LA HNSCC根据是否适合顺铂化疗分成2个Cohort，分别接受：

  • 试验组：70Gy/6.5周的IMRT+Cetuximab QW+Avelumab Q2W至RT结束随后Avelumab维持

  • SoC：70Gy/6.5周的IMRT+顺铂(fit) or  Cetuximab(unfit)

主要终点PFS，入组未知的不可手术的III=IVB期LA HNSCC，包括口腔癌、下咽癌、喉癌、口咽癌（HPV/p16 阴性阳性皆可）

总的看来fit cohort患者占40%

首先看不Unfit Cohort，随机入组了277例患者最终275例接受治疗，基线特征平衡，口咽癌占了61%，III/IV a/III b期分别24%/56%/20%

≥Gr3 AEs两组都在80%，Avelumab-Cetuximab组10例死亡其中3例是早先症状的代偿失调、2例感染、2例肿瘤出血、1例早期进展和1例未知；Cetuximab组3例死亡包括1例肿瘤出血、1例早期进展和1例未知

两组RT和Cetuximab治疗持续时间和剂量基本接近，81%的治疗组在整个RT疗程内完成至少4剂Avelumab，83%启动了Avelumab维持治疗中位疗程数19持续40周

主要终点PFS HR 0.86未能达到HR 0.65的预设，尽管2年PFS 44% vs 31%有延长的趋势

关键次要终点

  • 远处转移进展的累积发病率HR 0.31：2年14.3% vs 5.4%，p=0.007显著提升

  • 但是局部进展的累计发病率、先前未进展后的死亡及总生存均没有差异

Fit Cohort：PFS事件数还未达到，但1年PFS 64% vs 73%。。。

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