肝癌降期转化：靶向 免疫联合HAIC有望成为标准
2020 年 12 月 28 日，多靶点小分子肝癌治疗药物仑伐替尼被纳入我国国家新版医保报销目录，该目录于 2021 年 3 月 1 日在全国范围内正式启用。
2018 年 9 月，仑伐替尼在国内获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌（HCC），成为自 2008 年索拉非尼获批一线治疗 HCC 之后，第二个在国内获批的肝癌靶向药物。自 2018 年以后，仑伐替尼因其相比标准治疗更高的抗肿瘤疗效而广泛应用于我国中、晚期肝癌治疗的临床实践。
同在 2018 年，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次公布了仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的 Ib 期研究结果，展示了仑伐替尼联合 PD-1 单抗的威力；研究结果显示仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的疾病缓解率（ORR）为 46%，疾病控制率（DCR）高达 92%。
在短短的两年间，仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗启动了一场肝癌治疗临床研究和临床实践的「革新」，不但推动了针对各类不同「靶-免」药物组合的临床研究，而且让我国的肝胆外科，肝癌介入科和放疗科，以及肿瘤内科医生看到了系统治疗药物与肝癌局部治疗构建的各类组合方案所能带来的巨大可能和无限未来。
在这场肝癌治疗变革的「洪流」中，处于肝癌治疗「最上游」的肝胆外科医生最先闻风而动，也因此站在了这股潮流的「浪尖」上。(cr.肿瘤时间)
「靶-免」药物组合与肝癌局部治疗的联合将为我国肝癌外科治疗带来怎样的变革？
肝癌手术治疗面临哪些挑战？
在我国，肝癌治疗仍然以外科手术为主要治疗手段。随着肝癌手术技术以及围手术期管理的进步，手术安全性和术后疗效得到显著提升。当前，早期肝癌手术切除后的五年生存率可达到 70%。然而，我国早期肝癌发现率不足 30%，70%～80% 的肝癌在发现时已处于中、晚期，或丧失了手术切除的机会，或者即使能被手术切除，但因为已出现血管侵犯，比如合并门静脉癌栓，术后复发概率很高。我国中、晚期肝癌的五年生存率不足 20%。
因此，我国肝癌治疗首先要从早发现、早诊断开始，以确保肝癌可以被手术。其次，在初诊的中晚期肝癌患者中，需要提升可手术切除人群的比例，让不可切除肝癌降期，从而获得根治性手术切除；而对于具有高危复发风险可手术的肝癌，需在术前通过治疗来降低术后复发风险。
靶向和免疫的联合可为中晚期肝癌治疗带来哪些积极的变化？
在 2008 年之后的十年间，我国仅有索拉非尼一个靶向药物获批一线治疗不可切除肝细胞癌，但其 ORR 不足 5%，因此并未能为肝癌的综合治疗带来显著的促进作用。而在 2018 年之后，帕博利珠单抗等靶向和免疫的联合治疗方案则带了非常好的肝癌肿瘤客观缓解率和控制率，ORR 可达到 30% 到 40%，这在几年前是不可想象的。
这些系统药物组合方案不但延长不可切除中晚期肝癌患者的生存期，而且也有望提升中晚期肝癌根治性手术切除率，并且降低具有高危复发风险患者的术后复发率。
而更为重要的是，当这些系统药物的组合方案与肝癌局部治疗手段联合时，ORR 可以得到进一步的提高，这将是肝癌治疗变革的一个核心驱动力，也是 2021 年肝癌综合治疗的一个「主旋律」。
肝癌的转化治疗包含了哪几个方面？
肝癌的转化治疗包括了四个方面的含义。
首先是肿瘤负荷的降期转化，比如通过靶向和免疫等系统药物与肝癌局部治疗手段的联合降低肿瘤负荷，达到部分或完全缓解。
其次是残余肝体积的转化，比如通过门静脉栓塞（PVE），或联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）等手段来提高残留肝脏的体积，确保在手术切除后，患者的肝脏仍能正常运行。
还有肝功能的转化，比如有黄疸的可以进行对症「减黄」治疗，伴随活跃乙肝病毒复制的患者可以进行抗病毒治疗，或肝功能不好的患者可通过肝功能的支持治疗来提升肝功能的转化。
最后，对于可切除的，但是具有很高危复发风险的患者先进行一个转化治疗，让癌栓退缩，甚至是失活后再做切除手术，这样术后无瘤生存率和中长期的生存获益会更显著。
在肿瘤负荷降期转化方面，有哪些局部治疗方案呈现与靶向和免疫联合的潜力？
对于不可手术切除的肝细胞癌患者，除了全身系统治疗，介入治疗也是一个主要的选择。介入治疗包括肝动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC），其中 TACE 是当前在临床实践中最常用的非手术肝癌治疗手段。但是对于肿瘤直径超过 7 cm 的「大肝癌」，TACE 治疗效果并不佳，而我国初诊中晚期肝癌的平均肿瘤直径超过 10 cm。
近几年，多项由中国专家牵头开展的临床研究显示了采用 FOLFOX 化疗方案的 HAIC 治疗中晚期「大肝癌」可带来相比 TACE 更高的 ORR 和转化切除率，显示了其应用于肝癌转化降期的巨大潜力。
2020 年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会公布的一项我国多中心、随机对照、开放标签的临床研究结果显示，针对初始不可切除、肿瘤最大直径 ≥ 7 cm、无大血管侵犯或肝外扩散的成年（≥ 18 岁）原发性 HCC 患者， HAIC（FOLFOX）方案的 ORR 和转化切除率分别为 46% 和 24%，高于 TACE 治疗的 18% 和 12%。因此，HAIC 与免疫和靶向治疗的联合也已成为临床探索热点。
有小样本回顾性研究结果显示，HAIC 与仑伐替尼等靶向和 PD-1 单抗联合治疗可带来 90% 的 ORR。HAIC 与免疫和靶向联合治疗有无理论依据？
化疗可以改变肿瘤的免疫微环境，因此可以强化免疫治疗的作用；而具有抗血管生成的靶向治疗也可以改变肿瘤的异常血管状态，促进免疫治疗的疗效，因此这三者联合具有一个相互促进和叠加的作用。
对于合并有脉管癌栓，或肿瘤播散比较广泛的，以及多发性肿瘤， HAIC 联合免疫和靶向药物治疗目前是标准方案，也是标准的转化治疗方案。
从去年（2020 年）到今年，我们针对多例非常晚期的 HCC 患者，其中不少合并门静脉癌栓，使用了 HAIC 联合仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗方案，基本达到了影像学上缓解，最后实现手术切除。当前还有不少获得 PR，正在等待转化切除的病例也有不少。
HAIC 联合仑伐替尼和 PD-1，如何决定治疗顺序？是序贯还是同时使用？
首先是先做局部治疗，然后联合靶向和免疫治疗。但是，靶向和免疫是序贯还是联合要看耐受性、以及毒副作用，因为免疫和靶向治疗药物同样存在对肝功能损害的问题，比如免疫性肝炎等。
所以，在治疗的过程中要观察病人的肝功能变化，如果肝脏能够耐受，副作用不大，可以三种治疗一起上。但如果在治疗过程中，出现了肝脏损害，我们可以进行序贯治疗，即先靶向联合 HAIC，如果毒副作用不大，患者可以耐受，再联合免疫。
转化降期治疗的疗程多长？降期后一般等多久手术？
一般是做 4 个疗程的联合治疗。因为肿瘤抑制的高峰期在 2 到 3 个月后达到，所以治疗疗程控制在 3 到 6 个月之内。如果超过半年还不能实现降期转化，那转化的可能性也就比较低，最后就可能进入一个维持治疗阶段。
仑伐替尼进入医保报销目录对于肝癌的转化降期治疗有何积极意义？
虽然 HAIC 等肝癌局部治疗与仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗等靶向联合免疫治疗方案展示了巨大的临床应用价值，但受限于这些药物价格的原因，其受众面还是比较窄的。虽然很多国内肝癌患者按照这种模式去治疗可能会获得较好的远期生存希望，但是往往由于经济原因而无法承担免疫联合靶向药物的治疗，若再联合局部治疗则费用更昂贵。不过，依然有许多仑伐替尼联合PD-1的临床试验正在进行中，患者也可以选择这种方式（文末“了解更多”里可报。）
所以，今年 3 月 1 日，国家把经过临床验证检验的系统治疗药物纳入了国家医保目录，这对很多贫困的病患是一个巨大的利好消息，因为它消除了肿瘤治疗过程中由于经济问题而选择困难的情况，这是非常有意义的。
一旦解决了患者的医药经济负担问题，这些创新治疗方案的临床普及率就得到提高，这将为我们带来更多的真实世界治疗数据，可用于验证各类组合治疗方案的合理性，并发现它们的问题，从而进一步提高现有治疗方案的疗效，甚至还可以助力发掘更高效的组合治疗方案。