肿瘤及肿瘤治疗发展简史2－21世纪的突破及隐患
— 上期回顾 —
肿瘤及肿瘤治疗发展简史-1
精准医学不同于以往的治疗模式，它会深入最微小的分子和基因组信息，为患者提供个性化的治疗方案。这和中医所提出的“同病异治”理念相似。也就是说，同一部位的肿瘤有不同的分子通道，就可以进行同病异治。相对应的，不同部位的肿瘤，它们的分子通道一样，就可以异病同治。
图1
但是，肿瘤是非常狡猾的，当你阻断一个通道的时候，它会寻找另外一个通道，去支持它的细胞不断繁殖。图1描述了我们现在发现的信号传导通道，而且针对每一条通道，现在科学家都在发明药物去阻断它们。比如像PKC、Braf、MAPK、NF-κB等信号通道形成一个非常复杂的网络系统，所以有时候我们抑制一个通道是没有办法完全抑制肿瘤的，需要联合用药。
图2
图3
在靶向药还没有出现的时候，有一半非小细胞肺癌患者的存活时间不到10个月（图2）。当出现了靶向药和按通道重新分类后，非小细胞肺癌从最开始的只有三个分类，到最后可以分到十几种（图3），并且用靶向药治疗以后，患者的5年存活率可以接近50%（图4）。所以这是一次科学的革命。
图4
扶正祛邪－思维方法转变带来的革命
另一个新出现的科学革命是扶正祛邪。现在科学的进步让我们治疗肿瘤的手段非常多，特别是思维方法的转变所带来的治疗革命。过去发明的药物都是想杀肿瘤，不管是放射的、切除的、化疗的，还有靶向信号传导的，都想消灭肿瘤，让肿瘤最后走向凋亡。现在科学家们改变了思路，他们发现用药物去杀伤肿瘤会误伤免疫细胞，因为肿瘤会诱导免疫细胞，给它们上了一个闸（checkpoint，监测点或免疫检查点），这些闸上了以后，免疫细胞虽然聚集在肿瘤周围，也叫肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），但他们不发挥作用，而且分泌了很多淋巴因子，还成为肿瘤不断增长的帮凶。于是科学家想了一个办法把这个闸松开，所以就出现了免疫检查点抑制剂（check point blocker）。
图5
现在发现这个闸在我们细胞上有几种，一个叫程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1），淋巴细胞上有这个受体。PD-1可以识别肿瘤表达的PD-1的配体PD-L1，当它们结合以后，淋巴细胞就不工作了。所以要把它们松开，淋巴细胞就重新活跃起来，它的功能就恢复了，就可以去抵抗肿瘤了。
这里有个非常有趣的例子，就是美国前总统卡特得了黑色素瘤，经过各种药物的治疗，最后都耐药了，他已经写好了《告美国人民书》，要告别这个世界了。在这个时候出现了一个新药Keytruda，当时还没有被批准，它就是来阻止PD-1的check point blocker（图5）。然后给他打了这个新药以后，结果一个月后肿瘤消失了，脑转移的肿瘤也消失了。所以他举办了记者招待会，告诉大家说“这个药的名字我都念不出来，但是它治愈了我的肿瘤”（图6），这是非常神奇的。
图6
后来发现这种新药可以让15%左右的病人完全治愈，85%左右的病人使用后无效。经过研究发现，Keytruda只有对那些丧失了核酸出错修复能力的肿瘤有效，在闸松开以后，免疫细胞能非常好地消灭它们。对于基因检测出核酸修复能力下降100倍的肿瘤，它的效果可以接近90%。所以美国FDA批准了这个药用于核酸修复基因变异超100倍以上的肿瘤。这就是异病同治，不管肿瘤长在哪，如果检测发现有这样的特点，都可以去使用它。
但是这样做也带来了一个隐患，当我们把这个闸松开以后，免疫细胞就开始活跃，它可以攻击肿瘤细胞，但是我们正常细胞的闸也被松开了，最后可能导致淋巴因子风暴。所以，我们在治疗肿瘤的时候会发现有很多自身免疫性疾病，这也催生了一个新的学科，叫做“人诱导的自身免疫性疾病”，它成为了一个新的领域。
除此之外，免疫细胞失能的另一个原因是前几期跟大家讲的肿瘤微环境（详见：肿瘤让免疫细胞力竭和失功能的秘密-道理和对策）。肿瘤微环境是一种低氧、低糖、高酸、高代谢物垃圾的微环境，在这种环境下，即便我们把免疫细胞的闸松开了，它们大量的聚集，但也不去杀灭肿瘤。因为它们已经进入到了一个力竭状态，没有氧气、没有能量，而且有这么多垃圾，同时又在酸性的环境下，就出现了线粒体力竭，最后让免疫细胞失功能。所以，这又给我们开辟了一个新的领域，下一步的肿瘤治疗实际上就是怎么样去改变肿瘤的微环境，同时松开闸。还有一个就是让这些肿瘤的抗原能充分表达，我们就可以更好地杀伤肿瘤了。
图8
由此我们也看到，过去几年医学科学的进步非常大，我们已经从经验医学走到了循证医学，根据实验数据来制定指南，最后走向了精准医学。2014年，肖飞教授受陈香美院士的邀请写了一篇文章，在国内首次提出“从循证医学到精准医学”（图8）。实际上，早在2012年，在上海召开的一次医学大会上，由肖飞教授主持、吴孟超院士、王振义院士、陈香美院士主导、200多位医学专家参与下，就共同提出了精准医学理念。
到了2015年，美国前总统奥巴马在国情咨文中宣布美国要走向精准医学（图9）。
图9
肿瘤的细胞治疗
细胞治疗是肿瘤治疗的另外一个领域。这就像疫苗一样，大家都觉得疫苗或者生物制剂是一个特别高科技的领域，实际上18世纪就有疫苗了，18世纪末19世纪初就已经有生物制剂了，比如说抗毒血清。细胞治疗在18世纪也已经出现了，用细胞疗法来治疗肿瘤兴起于20世纪80年代。
肖飞教授从医学院毕业以后到外科去工作，发现很多研究生的实验室在做LAK细胞，或者是TIL细胞。LAK细胞就是从病人的血中分离出淋巴细胞，在体外经淋巴因子白介素2（IL-2）激活扩增，再把这些淋巴细胞回输给病人 。TIL细胞就是把已经侵犯肿瘤的淋巴细胞取出来，在体外扩增以后再输回去。这些做法当时被寄予厚望，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）投入了大量资金去研究，而且还做了人体实验，结果效果非常差。原因是什么呢？为什么理论上非常有效的，动物实验也有效，但到人身上就无效了呢？现在其实可以解释通了，实际上所有这些扩增再回输的细胞，已经不是特异性的细胞。而且我们现在又知道肿瘤的微环境，造成了没办法去把这些肿瘤消灭掉。所以，当时一片乱象，很多的科室都变成了治疗中心，像雨后春笋一般去培养并回输细胞，但是后来发现效果并不好，最后研究生们发表了一些文章就算结束了。
细胞治疗在2017年的时候出现了一个突破。科学家做了一个嵌合式的细胞模型，把肿瘤抗原受体嵌合到T细胞上，这就是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）（图10）。过去，我们知道肿瘤抗原需要巨噬细胞或者树突状细胞（dendritic cell）等抗原递呈细胞，把这些抗原表达在细胞表面，告诉T细胞这是敌人，激发免疫应答。现在是把肿瘤抗原受体直接嵌合到T细胞表面，这时T细胞就很容易识别有这种抗原的肿瘤，快速消灭它们。最常见的肿瘤抗原是CD-19，很多淋巴瘤上面都表现出CD-19抗原特性，当在T细胞表面装上CD-19受体时，它就可以去快速地识别并杀掉肿瘤细胞，但它也会造成淋巴因子风暴。
图10
还有一种细胞疗法是利用自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）。NK细胞是非特异性的，用于治疗肿瘤可能不太合适，如果说用它去预防新冠病毒应该有效，但问题是可能来不及把NK细胞培养10天后再输回到人体内。不过有一个很好的方法可以来动员NK细胞，那就是运动。当你运动的时候，就可以把那些挂在血管壁上的NK细胞动员起来。有研究发现，如果体内有一些早期肿瘤或肿瘤细胞，可以通过锻炼动员NK细胞进入到血液循环，聚集到肿瘤部位去杀伤它们，起到一个预防和控制肿瘤的作用。
还有一个就是肿瘤疫苗。这次大流行中大家都知道mRNA疫苗可以去预防新冠病毒，实际上mRNA技术最早是想用于治疗肿瘤的。大家可以想象，如果利用mRNA技术将肿瘤抗原蛋白的基因序列表达好，打到人体里，人体细胞就会生产出来对应的肿瘤蛋白，这些蛋白可以诱导自身免疫反应，免疫细胞识别这些蛋白以后就会攻击肿瘤（图11）。
图11
另外，还有基因治疗，即将外源正常基因转移到细胞内，去加强免疫的基因以及抗肿瘤的基因，来达到治疗目的。现在基因疗法主要用于治疗地中海贫血、血友病等疾病。
参考文献：
1.New England Journal of Medicine 2002;346(2):92-98.
2.Science 2017;357(6349):409-413.
3.Nature 2017;35(4):297-298.
4.New England Journal of Medicine 2015; 372:793-795.
5.Nature Reviews Cancer 2016;16:566-581.
6.Science 2017;356(6334):122-122.
7.New England Journal of Medicine 2018;378:1479-1493.
8.Nature Biotechnology 2017;35:998-999.
9.New England Journal of Medicine 2017;376:848-855.