Nat Genet: 阿尔茨海默病遗传Meta分析确定新的风险位点
美国迈阿密大学米勒医学院，约翰·p·赫斯曼人类基因组研究所的研究人员Brian W. Kunkle和法国国家健康与医学研究院的研究人员Benjamin Grenier-Boley等于2019年2月28日在国际著名遗传学期刊《Nat Genet》上发表题为“Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ,tau, immunity and lipid processing”的文章。
本研究中，研究人员对非西班牙裔白人(NHW)进行了一项GWAS Meta分析，使用了一个较大的第一阶段研究样本(17个新样本，46个总数据集；n= 21,982，41,944个正常对照)在他们的研究小组。为了对常见变异和罕见变异(MAF≥0.01和MAF < 0.01)进行取样，他们使用一个包含36648992个单核苷酸多态性(SNPs)、1380736个插入/缺失和13805个结构变异的千个基因组参考面板来估算研究数据。质量控制后，选取9456058个常见变异和2024574个罕见变异，在每个数据集中结合Meta分析分析基因型。
研究摘要
晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的部分发病风险由遗传因素导致。为识别LOAD风险位点，研究人员对临床诊断的LOAD（94,437名患者）进行了大型全基因组关联Meta分析。他们确定了20个先前的LOAD风险位点并鉴定了5个新的全基因组基因位点（IQCK，ACE，ADAM10，ADAMTS1和WWOX），其中两个基因位点（ADAM10，ACE）是在最近的全基因组关联（GWAS）-阿尔茨海默病或痴呆的家族患者人中鉴定出来的。
人类白细胞抗原（HLA）区域的精细定位证实了神经和免疫介导的疾病单倍型HLA-DR15是LOAD的危险因素。通路分析涉及了免疫、脂质代谢、τ结合蛋白和淀粉样蛋白前体蛋白（APP）代谢，结果表明影响APP和Aβ代谢的遗传变异不仅与早发性常染色体显性遗传性阿尔茨海默病有关，而且也与LOAD有关。风险基因和通路分析表明存在稀有变异富集现象（P = 1.32×10-7），这表明了仍有其他稀有变异还有待鉴定。同时他们还确定了LOAD与痴呆家族史和教育的重要遗传相关性。
主要图表说明
表1 阶段1、阶段2的总结以及在阶段1和2之后发现的位点达到全基因组意义的总体Meta分析结果
图1. 阿尔茨海默病全基因组关联研究阶段1,2,3的结果Meta分析曼哈顿图
表2 阶段1、阶段2、阶段3 (A、B)总结和潜在新基因位点的整体Meta分析结果
表3 MAGMA通路分析中常见和罕见变异亚群的显著性差异通路(q≤0.05)
表4 Campion等Aβ-中心生物网络的通路分析结果
图2.全基因组有显著差异位点的400个基因中优先级最高的基因
综上所述，本研究确定了五个新的与LOAD关联并可以揭示罕见的疾病风险突变（例如，TREM2）。通路中稀有变异的富集与阿尔茨海默病相关的疾病表明其他罕见变异仍有待识别，扩大样本量，更好估算数据将有助于识别它们。
虽然这些罕见变异可能对遗传发现的预测值没有实质性贡献，但它们将增强对疾病的机制和潜在的药物靶点的认识。可以看出，发现全基因组风险基因位点仍然具有挑战性，但他们的数据表明收集现有数据和新的分析可以优先考虑风险基因。研究者们还表明APP代谢不仅与早发性阿尔茨海默病相关，而且与LOAD相关。通路分析表明τ亦参与LOAD早期病理作用。
最后，HLA精细定位分析对LOAD具有许多免疫修复和认知特征的共同基因结构的遗传相关结果，其中包括许多免疫调控和认知特点，这些研究和干预不仅阐明了这些关系背后的机制，同时也为LOAD提供了富有成效的治疗策略。
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