原来TAF这么低剂量也有乳酸酸中毒的可能？
昨天，朋友圈里看到TAF（吉利德公司慢乙肝新药--丙酚替诺福韦）已经定价了，1180元一个月，我估摸着就快有TAF的第一张处方了，于是决定搜搜看TAF除了III期临床外，有没有什么真实世界的新数据。
不搜不知道，一搜吓一跳。
我居然搜到了一篇最近发表的病例报道[1]，说TAF在造血干细胞移植的预防性抗HBV治疗中导致了一例致死性的乳酸酸中毒！
这是一例65岁的男性,因为多发性骨髓瘤需要接受造血干细胞移植治疗。这例患者是HBV既往感染者,表面抗原阴性,核心抗体阳性，肝功能正常，但他表面抗体滴度少于10mIU/mL,达不到有效保护性。由于造血干细胞移植之后患者需要服用免疫抑制药物,有可能造成既往HBV感染者的乙肝复燃，在咨询感染科医生后，患者于造血干细胞移植前4周开始服用TAF进行预防性抗病毒治疗。患者术后回家继续服用TAF，结果仅2周后，就因出现头晕、恶心、口吐、腹泻、意识模糊等症状再次入院。患者虽已于4天前停止服用TAF等药物，但经检查和对症治疗，仍表现出了严重、持续、难治性的酸中毒，在水化治疗5小时后，患者血pH仍为6.85，血乳酸水平仍高达29mmol/L。最后，患者因为代谢性酸中毒、DIC、多器官功能衰竭死亡。
这怎么可能呢？！
要知道，就连剂量300mg的TDF在慢乙肝里都几乎没有过乳酸酸中毒的报道，吉利德已于2016年申请把乳酸酸中毒的黑框警告从TDF说明书里拿掉了，更何况同为TFV前药，剂量只有25mg的TAF？
作为之前慢乙肝一线抗病毒药“富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）”的同类药品，TAF虽然也是替诺福韦（TFV）的前药，但由于其有向肝细胞富集的机制，基本不在外周循环分解，因此只用比TDF小的多的剂量，就能达到足够的肝内治疗浓度。
虽然在吉利德的pipeline里TAF只比TDF往前跨了一小步，即做到了降低剂量以达到相同的疗效，以减少循环TFV浓度高所带来的不良反应（比如肾小管不良反应），但对于每天用药的慢乙肝患者而言，实际上也可谓是往前迈了一大步。毕竟对于几近终身抗病毒的慢乙肝患者来说，哪怕治疗过程中eGFR少降低百分之一，也是重要的心理安慰。所以虽然TAF不能带来进一步疗效的提升，但其上市也是业内的重磅利好。
虽然所有的口服抗病毒药物都有乳酸酸中毒这一稀有不良反应，但实际上它是非常具有剂量依赖性的。几乎所有全球范围内收集到的十余例TDF的乳酸酸中毒的案例都是在HIV患者中因为与其他药物联用，影响了TFV或联用药物的生物利用度，放大了其对肝细胞的线粒体毒性，一方面导致肝细胞线粒体内发生的脂肪酸β氧化障碍，脂肪酸转而合成甘油三酯堆积，另一方面导致在线粒体内发生的氧化磷酸化障碍，无氧酵解取代了丙酮酸氧化-三羧酸循环导致大量乳酸生成，超过肾脏的清除能力，最终引发了肝肿大、乳酸酸中毒等致死性事件[2]。
我非常不理解，TAF的剂量这么低，又不是抗HIV需要和其他药物联用，为什么仍会有乳酸酸中毒的报道？我又去翻阅了TAF的说明书，说明书里也确实警示了乳酸酸中毒： “任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸丙酚替诺福韦片治疗”。
那到底是为什么呢？
等等！
一个念头忽然闪过我的脑海。
TAF是具有肝和外周血单核细胞“靶向性”的前体药物，虽然血液循环里TAF及其分解产物TFV的浓度低，但肝细胞内TFV的浓度可不一定低啊！如果肝细胞内的药物浓度低，那还怎么发挥抗病毒作用？
会不会，服用了TAF后，肝细胞内蓄积的TFV甚至反而更高呢？！
说干就干，继续查文献！
果不其然，最近一项美国的前瞻性研究[3]，纳入30例之前服用TDF的患者换用TAF，探讨服用TDF与TAF期间细胞内和外周循环里TFV的浓度差异。研究结果显示，从TDF换成TAF后，患者外周循环的TFV降低了90%，但细胞内的TFV-DP（替诺福韦二磷酸）升高了2.41倍！
可见，所谓“TAF剂量降低，安全性提高“这个说法仍具有一定的相对性，对于那些依赖循环血药浓度的副作用，例如肾毒性，TAF安全性确实是提高了，但是因为其肝细胞靶向性，细胞内替诺福韦的浓度反而翻倍，药物给细胞线粒体造成的压力也翻倍了！
肝细胞线粒体是机体糖脂代谢的重要工厂，如果肝细胞线粒体功能受损，不排除会出现糖脂代谢异常，轻者可能会出现血脂、血乳酸升高，重者，不排除如这例病例报道所示，出现致死性乳酸酸中毒……
所以，药物的研发就是这样，解决一个问题也可能带来新的问题，但我想，只要我们能及时发现问题，总归能有新的解决办法，科技就是这么进步的，不是么？
之前有学者总结分析了HIV患者服用替诺福韦发生乳酸酸中毒的危险因素，包括:女性、妊娠、肥胖、肝损伤等，也有研究表明核黄素、硫胺素的缺乏也与乳酸酸中毒的发生发展有关[4]。在研究者改进后续口服抗病毒药物前，我想我们更应该做的是早期发现疑似的乳酸酸中毒，早干预，以改善患者预后。
如果慢乙肝患者，特别是上述具有危险因素的患者，在服用TAF期间出现恶心、呕吐、心悸、头晕、意识模糊等症状，应警惕乳酸酸中毒，应及时前往医院检测血乳酸、乳酸脱氢酶并进行动脉血气分析！
意识流式脑洞真爽利，先将这些沉重的话题抛诸脑后吧！
祝大家元旦快乐！
参考文献：
1. Alsunaid SR, Ashraf H, Soubani AO. Tenofoviralafenamide associated fatal lactic acidosis in an autologous hematopoieticstem cell transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2018 Oct;20(5):e12960.
2. Patel V, Hedayati SS. Lactic acidosis in anHIV-infected patient receiving highly active antiretroviral therapy. Nat ClinPract Nephrol. 2006 Feb;2(2):109-14
3. Podany AT, Bares SH, Havens J,et al.Plasma andintracellular pharmacokinetics of tenofovir in patients switched from tenofovirdisoproxil fumarate to tenofovir alafenamide.AIDS. 2018 Mar 27;32(6):761-765.
4. Hashim H, Sahari NS, Sazlly Lim SM, et al. FatalTenofovir-Associateacd Lactic Acidosis: A Case Report. Iran Red Crescent Med J.2015 Oct 24;17(10):e19546