FDA 对于如何更好开展 OOS 调查的建议
最新法规梳理+权威专家解读+深度案例剖析+现场实操演练+线上专题测试美国 FDA 持续在 483 和警告信中报告不良超标（OOS）调查，这是 FDA 目前急于解决的问题。FDA 药品审评与研究中心（CDER）合规办公室（OC）高级政策顾问 Brooke Higgins 在 9 月 17 日的 PDA/FDA 联席监管会议上表示，尽管 13 年前（2006 年）就已经发布处理OOS 调查的指南文件，但行业仍不了解 FDA 期望。她在会议上就如何改变当前的情况给出了建议。她表示，企业需要了解第一阶段和第二阶段调查之间的区别，以及何时将调查从第一阶段升级到第二阶段。第一阶段调查是实验室调查，第二阶段是全面 OOS 调查。Higgins 还试图澄清关于使用平均和离群值检验的困惑，以及何时应使用这些检验来解释批次差异。警告信和 483 中尤其显示出对离群值检验的不当使用。她建议应谨慎使用离群值检验。Higgins 在会上发问“OOS 检测结果调查指南于 2006 年发布，为什么我们现在仍需要谈论这个问题？我们有许多话题可以讨论，但是我们现在还是停在了这里，仍在讨论 OOS 调查问题。在 FDA，我们在监管会议讨论上依然能看到不良 OOS 调查的趋势，并持续被列入 483 和警告信中。”最近的警告信趋势表明，公司检测药品直至合规，执行不充分的调查，并且对于问题的根本原因缺乏科学证据，以及不能及时展开调查。
两阶段调查
Higgins 表示，公司需要开展第一阶段调查，如果这一阶段调查没有产生任何结论性结果，则应转到第二阶段调查。Higgins 表示，“第一阶段是对实验室中可能出现的错误的评估。这一阶段的调查应在发现 OOS 结果之后，放弃标准检测之前立即执行。”如果不放弃检测结果，则可以使用相同的试验制剂来检测有关实验室错误或仪器故障的假设。Higgins 补充指出，“这一阶段的关键是及时性。”如果实验室中没有发现明显错误，则调查应从第一阶段进入第二阶段。Higgins 表示，应将调查的第二阶段作为“最高优先事项”。在此阶段，质量控制部门应在调查中发挥更积极的作用，并可能扩展到公司所有部门，例如维护和工程部门。对于存在合同设施的情况下，调查也可能会扩展到这些场地。她指出，“如果 OOS 得到确认，则必须拒绝该批产品。 但是，调查仍应继续，并找出根本原因。”在两个调查阶段中，制造商都应记录他们为调查所做的工作。Higgins 表示，当 FDA 与公司就其调查展开会面时，公司应预期到 FDA 会“问很多问题”。她表示，“我们不太了解公司程序，所以我们要问很多问题。”FDA 还希望通过这些问题了解公司知道如何开展调查，并且知道何时从第一阶段调查升级到第二阶段。
平均值和离群值检验
Higgins 表示，“在第二阶段调查中，平均值和离群值检验的使用仍存在许多困惑。”OOS 指南中表示这些方法都可用于解释产品偏差。Higgins 表示，“如果公司使用的结果提供的是整个批次结果的图景，而不是某一单一批次单位的图景，那么取平均值是合适的。”例如，对于高效液相色谱分析结果，可以来自同一制剂的多次连续重复进样的峰响应取平均值。但是，她指出，不应使用平均值来衡量批次之间的差异，“如果将这些结果取平均值，将无法理解各个检测结果间的差异。”Higgins 还指出 , 标准内检测结果和超标检测结果永远都不能一起取平均。 她表示，离群值检验“是一种统计方法，用于识别与集合中其它数据点明显不同的数据点。”Higgins 提醒指出 , 应谨慎使用离群值检验，“离群值价值极小 , 坦白地讲仅应将离群值用作参考。离群值永远不会告诉你根本原因是什么以及为什么会获得你所得到的数据。”不当使用离群值的例子之一是 8 月 9 日发给 Apotex 公司的警告信。
- 使结果无效并指出 OOS 结果可以归因于明确的可分配原因，例如实验室错误；
