EGFR靶向治疗耐药后的策略直播总结

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EGFR突变，作为肺癌驱动基因变异中比例最高的一种有靶向药的变异类型，受关注的程度一直很高，今天，我们从一系列基础知识入手，聊一聊EGFR靶向治疗耐药后的策略。

首先我们来说一说什么是耐药，这个也是部分刚刚确诊或者刚开始治疗的朋友最喜欢问的。

从表现上看，影像进展是耐药的金标准，血清肿瘤标记物和症状作为辅助。

从实质上说，耐药就是肿瘤细胞增多了，对人体的影响更大了。

而从根源上说，继发耐药是由于肿瘤细胞的基因或生长调控发生了一些与之前药物有效的时候不同的改变。

那么，很热门被问到的一个问题，是否可以通过定期的基因检测预测肿瘤的耐药呢？

在大家听完基础知识之后，我觉得答案自然就会呈现。

任何治疗发生耐药，都有着类似的普遍规律。我们从表面上只能通过CT、核磁或者B超等检查看到某一个肿瘤体，但是，实际上每一个肿瘤都是由很多的细胞组成的，肿瘤大小不变并不是细胞全静止了，而是在一个动态平衡中新生的和死亡的一样多，就像浴缸，进水和出水速度一样，而耐药的出现就是打破了动态平衡，新生更快，导致“水位上升”——肿瘤细胞增多——肿瘤增大——耐药。

那么，靶向治疗的耐药原理有什么特殊性呢？我们先要看看EGFR靶向药的治疗原理。

EGFR既是一个基因的名字，又是这个基因通过转录、翻译产生的蛋白的名字，基因在细胞核里，这个蛋白是一种细胞受体，在细胞表面，接受信号用的，可以理解成肿瘤细胞这个攻击人体的前沿阵地的守着电台的传令兵。

EGFR靶向药作用在哪里呢？尽管我们的做法是查基因看靶向药，但是，靶向药的作用位点不在细胞核里的DNA，不是针对发布作（繁）战（殖）命令的前线指挥官，而是细胞膜上的受体，也就是那位守着电报的传令兵，不让EGFR突变的肺癌细胞接收到指令，整个前线的指挥官每天的日记都写着“今日无事”。

所有的人体细胞都具有EGFR基因，只有发生EGFR驱动型变异的肿瘤细胞和大部分表皮细胞会表达EGFR基因，设想一下，如果靶向药针对DNA上的EGFR基因发挥作用，会怎样？

前面说了，只有发生EGFR驱动型变异的肿瘤细胞和大部分表皮细胞会表达EGFR基因，那么表皮细胞就包括了我们的皮肤和消化道黏膜，这也是绝大多数吃EGFR靶向药的患者都会出现皮疹、口腔溃疡、腹泻、胃疼的症状的原因，靶向药有靶点，不会乱放枪，但是靶向药绝不是只针对肿瘤细胞开枪。

我们看基因检测报告的时候，有些时候不要看到EGFR就兴奋，要注意，EGFR突变需要发生在18-21才有驱动意义，才能做针对性治疗的设计，非驱动范围的突变则大都是毫无意义的。

突变、变异，有什么区别呢？

来看看之前的文章：基因突变就一定有靶向药可以用吗？靶向治疗误用（三）| 肺腾讲堂

第一种可能，没有人在基因检测报告里看到某个驱动基因突变丰度是100%吧？甚至有时候看到50%以上就觉得很高了，20-30%也够用了（当然还要考虑肿瘤细胞的含量、检测技术问题等等），那么，那些没有EGFR突变的肿瘤细胞就一定是“良民”吗？可能带有未知的驱动基因（发动机看着怪怪的，第一次掀起大黄蜂的前盖的感觉）。正如图中所示，EGFR靶向药如果把大部分黄球拿走了，剩下的绿球就是EGFR靶向药无能为力的。

这种情况下，治疗策略以化疗为主。

第二种情况，旁路激活

最典型的就是EGFR靶向药耐药之后出现MET扩增

如果那个上游下游基因的图看不明白，就把EGFR突变和MET扩增同时出现看出敌军联络的两条电话线，你要切断敌军的联系，只断一根是不行的。

第三种情况，下游激活，EGFR突变继发耐药目前见到最多的就是KRAS突变和BRAF突变，二者一个有国外刚上市的对应药物（AMG510），另一个有上市多年的药物（D+T、维莫非尼等）。PIK3CA能否被认定为肺癌的驱动基因，还需要完善相关的研究，但是EGFR靶向药耐药之后有且仅有新增PIK3CA的驱动型突变，那么就很有可能是这个下游通路的改变造成了耐药，也就是传令兵没有听上级的指示，自己向前线下达了命令，针对电报的限制也就失效了。

具体信息大家可以看看以往的文章：