【文献快递】异位垂体腺瘤：临床特点、诊断难题和治疗管理
《Pituitary》 杂志 2020年12月[23(6):648-664.]刊载北京协和医院的Jianyu Zhu, Zhicheng Wang, Yi Zhang,等撰写的《异位垂体腺瘤：临床特点、诊断难题和治疗管理。Ectopic pituitary adenomas: clinical features, diagnostic challenges and management 》（doi: 10.1007/s11102-020-01071-x.）。
目的:
异位垂体腺瘤(EPAs)是位于蝶鞍外，与蝶鞍内成分没有任何联系的极其罕见的垂体腺瘤。本研究的目的旨在回顾所有到目前为止报告的EPAs病例，并描述其临床特点。
垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤，常表现为鞍内病变。异位垂体腺瘤(EPAs)定义为鞍外垂体腺瘤，显示与鞍内成分没有联系。
EPAs被认为是极其罕见的，其诊断和治疗具有挑战性。此外，到目前为止，EPA还没有得到全面的回顾。在这项研究中,我们试图回顾在我们的中心以及在以前的文献中所有EPA患者，总结其临床特征,分析在不同位置的EPA的特点，以提高当前对这种罕见疾病的理解和分享对EPA诊断和管理的一些经验。
方法:
对我院14例EPAs患者进行回顾性分析。进行文献回顾，文献中166例符合标准。分析临床资料。
本院有14例EPAs患者纳入本分析。其中女性12例，男性2例(表1)。此外，12例患者患有功能性腺瘤。6例(患者1、4、12、13)出现皮质醇分泌节律障碍和血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)升高。ACTH平均水平为142.0±51.8 pg/ml(正常范围为0-46 pg/ml)。另外，所有患者在小剂量地塞米松抑制试验(DST)中都未表现出抑制，其中5例患者(患者1、3、4、12、13)在大剂量DST时表现出抑制。结合垂体MRI的表现，这些患者被怀疑患有库欣病。2例患者(患者7和8)的胰岛素样生长因子1 (IGF1)水平升高。这些患者最终被诊断为肢端肥大症，因为他们的最低生长激素(GH)水平分别为9.75和6.85 μg/L，并且在75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中都超过1 ng/ml。4例患者(患者9-11和14)表现为促甲状腺素不适当的不被抑制（inappropriately nonsuppressed thyrotropin）、促甲状腺激素(TSH)水平分别为1.922、2.945、5.432和1.741 μIU/ml(正常范围0.38-4.34 μIU/ml)。然后进行奥曲肽抑制试验，所有患者都出现甲状腺激素下降，从而排除了对甲状腺激素的抵抗(RTH)。
术前MRI表现见表1、图1。14例患者经手术探查都为异位肿瘤，最终切除，经病理检查都为垂体腺瘤。有趣的是，有一位患者(患者3)最初的MRI数据显示可疑的鞍内肿块，他在当地医院接受了鞍内探查阴性。然而，再次MRI显示垂体增厚，然后发现异位鞍上腺瘤并切除。另外，3例患者(患者5、8、10)术前MRI资料显示可疑鞍内腺瘤延伸至鞍上间隙，但术中探查显示垂体受压，鞍内未见肿瘤组织。打开鞍膈显示肿瘤完全位于鞍上区域。术后3例(患者1、12和13)因肿瘤残留或不完全缓解而进行放射治疗。2例(患者1和13)在随访期间部分缓解，但1例(患者12)仍未缓解。术后行双侧肾上腺切除术，患者因术后肺炎死亡。患者2的肿瘤在第一次手术两年后复发，但通过再次经蝶窦手术(TSS)成功切除。随访期间10例(3例11例和14例)无复发。
图1患者7 (a)的MRI显示鞍上肿块(箭头)。患者10 (b)的MRI显示一个可疑的大垂体病变(箭头)延伸到鞍上间隙。患者12 (c) MRI显示海绵窦内肿块(箭头)。患者14 (d)的MRI显示鼻咽部病变(箭头)。
表1异位垂体腺瘤患者:单中心经验
结果:
180例EPAs患者中，平均年龄45.4岁，其中66.5%为女性。EPAs主要位于蝶窦(34.4%)和鞍上区(25.6%)，其次是斜坡(15.6%)、海绵窦(13.3%)和鼻咽部(5.6%)。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤(38.9%)和无功能腺瘤(27.2%)为主。鞍上EPAs患者更容易出现月经紊乱和视觉变化，而斜坡EPAs患者更容易出现头痛。海绵窦和鞍上间隙的EPAs在影像学检查时更容易被误诊为可疑的鞍内肿块。蝶窦、鞍上区、斜坡、海绵窦和鼻咽部EPAs肿瘤的完整切除率分别为72.3%、88.6%、45.0%、73.3%和88.9%。
图2异位垂体腺瘤患者的年龄、性别分布
表2垂体异位腺瘤的解剖分布及肿瘤分类
表3异位垂体腺瘤患者症状持续时间
表4异位垂体腺瘤的临床表现
表5异位垂体腺瘤的影像学特征
讨论：
垂体腺瘤起源于蝶鞍的垂体前叶细胞。然而，异位垂体腺瘤（EPAs）位于蝶鞍外，尚不清楚其发病机制。随着Rathke氏囊的发育，垂体前叶的胚胎细胞通过颅咽管迁移到蝶窦或鼻咽，最后与神经垂体结合。这些胚胎细胞可能在迁移过程中保留（remain in the migration path），从而形成腺瘤。此外，一些鞍上EPAs可能来自于附着在鞍膈上结节部（the supradiaphragmatic pars tuberalis）的前叶的细胞。蝶窦和鞍上区是迁移的起点和终点，EPAs在这些部位的发病率相对较高。然而，尚不清楚EPA的形成机制。
一般而言，泌乳素瘤占所有垂体腺瘤的60%，其次为无分泌腺瘤(14- 55%)和分泌GH的腺瘤(8-15%)；分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）(2-6%)和分泌促甲状腺激素(<1%)腺瘤不常见。然而，分泌激素的EPAs的分布却截然不同。虽然泌乳素瘤很常见，但因为手术不是首选的选择，患者更有可能接受药物治疗。因为EPA患者大多接受手术，所以EPA系列中泌乳素瘤的比例相对较低。此外，我们的研究和既往文献均发现，分泌ACTH的腺瘤是最常见的EPAs。然而，尚不清楚分泌ACTH的PAs相对患病率高的机制，仍需进一步研究。
EPAs的表现因其解剖位置和激素分泌类型的不同而不同，这给鉴别诊断带来了挑战。孤立性蝶窦疾病由多种病理引起，包括感染性、炎性和肿瘤性病变，但可表现为头痛和鼻塞等非特异性症状。然而,激素症状和对垂体激素的评估，可以提供诊断信息，因为72.6%的蝶窦EPAs是分泌性腺瘤。此外，MRI、CT等影像学检查可提供一定的鉴别指征，鼻内镜检查也被广泛用于评估蝶窦病变。与斜坡、海绵窦、鞍上区相比，蝶窦较易到达;因此，蝶窦中的EPAs并不很难通过内镜活检检测和确认。
斜坡可受到多种疾病的影响，包括斜坡内部和邻近结构产生的病变；值得注意的是，脊索瘤是该区域最常见的肿瘤。与其他斜坡病变相似，斜坡EPAs也可表现出与占位效应相关的临床表现，如头痛和局灶性颅神经麻痹。由于垂体的浸润，某些斜坡疾病也可能发生内分泌病变。然而，脊索瘤作为斜坡最常见的病变，影像学检查与垂体腺瘤不同。脊索瘤T1WI、T2WI均呈多变的信号，MRI低度强化，CT上多见钙化。此外，同时斜坡和蝶窦的EPAs更有可能出现空蝶鞍。这可能是因为大多数胚胎细胞在迁移过程中仍停留在蝶骨或斜坡骨质中，只有一小部分细胞到达并形成垂体前叶，最终导致空蝶鞍出现。因此，空蝶鞍也可作为鉴别诊断的指征。然而，斜坡EPAs和脊索瘤均可表现出骨质侵蚀和侵袭周围等破坏性特征。鉴于斜坡恶性肿瘤鉴别诊断的复杂性，手术活检也应考虑。
在我们的研究中一个有趣的发现是鼻咽EPAs的诊断似乎比其他位置的EPAs延迟。由于该病常表现为鼻塞、流涕等症状，最初可能被误诊为慢性鼻窦炎。此外，70%的鼻咽EPAs分泌TSH。除部分患者误诊为原发性甲状腺功能亢进外，也有部分患者因垂体MRI阴性而误诊为RTH（甲状腺激素抵抗综合征）。由于鼻咽EPAs极为罕见，误诊率高似乎是合理的。然而，由于多种疾病可累及鼻咽部，鼻咽部肿块的鉴别诊断也是一个挑战。但对于不适当的分泌TSH的患者，应遵循常规诊断程序，排除RTH, MRI扫描未见垂体病变时，应考虑可疑的EPA。
鞍上区和海绵窦EPAs的诊断挑战与其他区域不同。这两个部位的EPAs由于靠近垂体，一开始容易被误诊为鞍内垂体腺瘤，导致垂体探查失败，甚至垂体切除。因此，即使最初的成像显示可疑的鞍内病变，也不应排除可能的鞍上或海绵窦内EPA，特别是当病变扩展到这些区域时，应考虑再次进行MRI检查。另外值得注意的是，海绵窦和鞍上区分泌ACTH的 EPAs的比例高于其他部位。先前的研究回顾了所有报道的分泌ACTH的EPAs，发现由于异位库欣病和鞍内库欣病之间的生化相似性，很难区分。为了鉴别诊断，建议仔细检查影像学结果。然而，大多数分泌ACTH的腺瘤是微腺瘤，只有40%-50%的在MRI扫描中可见到肿瘤。在这种情况下，由于影像学的不可靠性，手术探查似乎是不可避免的。当鞍内探查阴性时，应考虑进一步探查鞍上间隙及海绵窦，以提高检出率，避免重复手术。
由于垂体和垂体腺瘤均可表达生长抑素受体(SSTRs)， SSTR显像和68Ga - DOTATE PET/CT能检测出垂体腺瘤，但这取决于腺瘤的类型和SSTR的表达。此外，基于肿瘤细胞比正常组织消耗更多的葡萄糖，18F-FDG PET/CT也可以识别肿瘤；因此，该技术已被用于检测复发或残留垂体腺瘤。虽然仅有少数报道的EPAs通过核医学成像检测到，但对于难以定位的肿瘤，可以考虑采用核医学成像。然而，核医学在EPAs诊断中的价值还需要更多的资料和研究。
由于大部分EPAs是通过手术和病理确诊的，许多EPAs是在“接受过治疗”后才被确诊的。此外，EPA极其罕见，因此在EPA处理方面往往缺乏经验。由于EPAs的复杂性，治疗时需要考虑临床表现、肿瘤大小、肿瘤位置、侵袭程度、激素分泌类型等因素。通常，垂体腺瘤的手术指征包括大腺瘤或持续生长的腺瘤、鞍区外扩张或视觉威胁。此外，除泌乳素瘤外，经蝶窦手术被认为是所有肿瘤的初始治疗方法。但是，对于EPAs，更多的患者应该考虑接受手术。尤其对诊断有困难的患者，手术既是一种诊断也是一种治疗方法。此外，特别是鞍上和斜坡EPAs患者，许多患者存在中枢的神经障碍，及时进行神经减压很重要。手术方法应根据肿瘤的位置、大小、侵袭性以及外科医生的经验而定。
与垂体腺瘤相似，EPAs具有可累及周围结构的侵袭性生长模式。我们发现斜坡和蝶窦内的EPAs更容易侵袭周围的骨头，有的甚至侵犯海绵窦或包围邻近的颈内动脉。此外，由于血管和颅神经损伤的风险，海绵窦手术具有挑战性。因此，对这些区域的EPAs难以实现全切除。对于残余肿瘤，放射治疗和药物治疗可用于疾病控制。
结论:
EPA的临床特征因肿瘤部位和激素分泌类型的不同而不同。除了全面仔细审查激素评估和影像学资料，当面临不同的困难时，也应该考虑核医学和手术活检。对EPA的治疗管理应该是个性化的。
EPA是一种极其罕见的疾病，在胚胎发育过程中，它可以出现在垂体前叶迁移路径的任何地方。不同肿瘤部位的临床特征不同。EPA的诊断具有挑战性，可能会被推迟。充分的激素评估和仔细的影像学检查是必要的。此外，对于有诊断和鉴别困难的患者，也应考虑核医学影像和手术探查。当肿瘤定位不明确时，应避免行垂体切除术。EPA的治疗管理方法应考虑临床表现、肿瘤大小、肿瘤位置、侵袭性程度和激素分泌类型。应仔细研究通过监测和随访获得的数据，以更多地了解EPAs的结局和预后，达到更好的疾病控制。