首次真正实现伤口无瘢痕愈合，华人科学家开发新型光诱导水凝胶修复胶囊
爱美之心，人皆有之。而对于瘢痕这样一种十分影响美观的东西，自然是不受人欢迎的。虽然长期以来人们想尽了各种办法，包括使用美容缝合、各种外用凝胶等等手段来抑制瘢痕的出现，但遗憾的是，到目前为止，人们依旧无法实现真正意义上的无瘢痕愈合，只能在一定程度上抑制瘢痕的大小。（瘢痕是由于各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学改变的统称，它是人体创伤修复过程中的必然产物。）
近日，来自美国芝加哥大学的研究人员开创了一种全新的瘢痕修复方法，通过建立基于光诱导的水凝胶脉冲释放平台，在伤口出现后的特定时间内释放转化生长因子 -β（TGF-β）抑制剂，成功在小鼠和大型动物临床前模型中实现了无瘢痕伤口愈合。
该研究以 “A pulsatile release platform based on photo-induced imine-crosslinking hydrogel promotes scarless wound healing” 为题，发表在近期的 Nature Communication 杂志上。来自芝加哥大学本・梅伊癌症研究所的 Xiaoyang Wu 博士为本文的通讯作者，Jian Zhang 为本文的第一作者。
对于这一研究结果，研究人员表示，“具有定时脉冲释放功能的 TGF-β 胶囊的问世，代表了人类向无瘢痕伤口修复的重大进步，这一研究结果对于组织工程和再生医学的发展也具有重要的作用”。
“丑陋的”瘢痕，影响的不止是美观
说起瘢痕，很多人想必不陌生。毕竟从小到大，我们总会在某次受伤或青春痘后发现它的存在。不过，对于大多数人来说，瘢痕给予他们的影响仍旧停留在美观这一层面。然而实际上，瘢痕对于人类的影响远不止于此。说到这里，我们就不得不了解一下瘢痕的形成机制。
创伤出现以后，创伤部位首先会形成肉芽组织。肉芽组织一方面会释放免疫细胞、白细胞、巨噬细胞等，杀死细菌、吞噬破碎的细胞，另一方面，会形成新的血管，恢复局部的营养供应。随后肉芽组织内的成纤维细胞，会产生大量的胶原纤维，像针线一样，把伤口黏合起来。
随着时间的推演，炎症越来越轻、以至消失，新形成的大部分毛细血管会闭塞，只留下一小部分人体必需的，转变成小动脉和小静脉；成纤维细胞的数目也会减少，但是它们产生的胶原纤维会越来越多。肉芽组织就这样逐渐成熟，变成了瘢痕组织。因此，创伤愈合的过程中，必然会出现瘢痕。
（来源：Pixabay）
但是，不同的愈合条件，结局大不相同。临床上，把瘢痕分为两类：一类是生理性瘢痕，一类是病理性瘢痕。前者通常无伤大雅，后者不仅摸样丑陋，而且难对付得多。
一般来说，决定瘢痕严重程度的关键因素主要有两点，一是伤口的感染情况，感染越严重，肉芽组织的清除任务也就越重；二是血液循环畅通性，受伤部位血液循环越好，组织养分越多，组织重建越顺利。因此，对于生理性瘢痕，及时清洁伤口减少感染、恢复血液供应，可以在很大程度上改善瘢痕的外观。
然而，病理性的疤痕则比较复杂。病理性瘢痕可以分为两种。一种是增生性瘢痕，其特点是纤维过度增生。临床上表现为潮红充血、高低不平，严重突出皮肤表面，有时会出现灼痛和瘙痒等症状。另一种是瘢痕疙瘩。
目前人们普遍认为，瘢痕疙瘩实际上一种结缔组织瘤，有一定的遗传倾向。其典型特点是，不局限于伤口，可以从伤口向四周浸润，常常奇痒难忍。同时，它不仅影响美观，还会影响正常的组织功能，造成严重的心理负担。
如何治疗瘢痕？
显然，瘢痕的出现对于人类美观的影响是非常显著的，尤其是那些长在脸上的。因此，每年都有无数人尝试各种偏方试图去除瘢痕，诸如生姜擦、柠檬水洗、蜂蜜热敷等等各种奇葩手段屡见不鲜。
当然，上述方案对于消除瘢痕组织几乎没有意义。事实上，无论是纤维过度增生，还是结缔组织瘤，其本质都是细胞的过度增殖，新生成的组织超出了人体的正常需求。因此，理论上，去除瘢痕只需去除多余部分即可。
临床上，医生们也的确是这样做的。首先是手术治疗，通过手术把多余的部分切除，或者磨削掉，然后再重新缝合，瘢痕就不会那么明显；其次是激光冷冻等物理手段，虽然原理不同，但本质与手术类似，都是通过物理手段去除多余的瘢痕组织。
（来源：Pixabay）
最后，就是药物治疗了。药物方面，大致有三类。
一类是激素，皮质类固醇激素可以阻止胶原纤维合成、降解已经生成的胶原纤维，从而改善瘢痕组织的外观。
一类是抗癌药物，比如秋水仙碱。一切癌症都由细胞不受控增殖引起，相应的，所有抗癌药物都可以抑制细胞的增殖。研究表明，局部应用秋水仙碱，可以减少胶原纤维的生成。当然，抗癌药物毒副作用较大，使用时必须谨慎。
还有一种，疗效较为确切、副作用也较少，就是硅凝胶。临床实践表明，在伤口上运用硅凝胶膜，不仅能够加速伤口愈合，而且可以抑制纤维细胞的生长、抑制胶原纤维的合成与分泌，进而减少瘢痕组织内的胶原纤维，预防病理性瘢痕的出现；另一方面，硅凝胶膜有软化瘢痕的作用，促使病理性瘢痕向正常皮肤组织转化。
虽然上述手段目前在临床上都显示出了一定的治疗瘢痕的作用，但是在实践过程中，它们依旧无法完全消除瘢痕或预防瘢痕的生成，只能缓解瘢痕的大小。
实现伤口无瘢痕愈合
皮肤伤口愈合是一个动态的，相互作用的过程，涉及转化生长因子（TGF）、细胞外基质（ECM）的协作努力。其中，转化生长因子 β（TGFβ）在伤口愈合的过程中发挥着重要功能，包括调控表皮和真皮细胞的增殖分化、调节组织再生的平衡。目前，TGFβ 已被公认为皮肤创伤修复的关键调节剂，在伤口愈合的不同阶段发挥着多种作用。
此前的研究表明，TGFβ 信号转导失调与病理性皮肤瘢痕形成密切相关。在体内外，肥厚性瘢痕中 TGFβ1 和 2 的表达以及信号转导均被上调。同时，异常增生瘢痕组织中，TGFβ 受体也会出现异常上调，而愈合正常的皮肤伤口中，这一受体的表达会相应下降。所以，TGFβ 相关通路已被认为是治疗皮肤异常瘢痕形成的非常有前途的靶点。
图 | 工程 PLGA 微胶囊，可以通过光诱导整合到皮肤伤口（来源：Nature Communication）
不过，虽然 TGFβ 是一个非常有潜力的瘢痕异常治疗靶点，但是由于其涉及皮肤正常愈合的各个阶段，一旦使用不当容易导致伤口不愈，造成更为严重的后果。同时，TGFβ 除了参与皮肤愈合，在体内其他组织中也发挥着重要作用，因此全身抑制同样会产生严重的副作用。
此前也有学者发现，在伤口愈合早期，抑制 TGFβ 的功能极易诱发伤口不愈合，同时也不会改善瘢痕的形成，而在受伤后 6-13 天内，伤口愈合缓解阶段进行治疗，则可以显著改善皮肤瘢痕形成。
在本次研究中，为了让 TGFβ 可以再特定的时间、特定的空间释放，研究人员设计了一种全新的脉冲药物释放平台。在测试了大量的材料后，研究人员发现，将 TGFβ 抗体密封在光交联聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）后，可以再伤口处形成稳定均匀的敷料，同时该胶囊具有时空特异性，可以在不同的时间段释放不同的因子。
随后，研究人员利用小鼠、兔子和猪建立了伤口修复模型，并在这些模型中验证了载有 TGFβ 抑制剂的 PLGA 胶囊活性。结果发现，无论是小鼠还是兔子和猪，这一新型组合均可以加速伤口的愈合，同时还会抑制伤口瘢痕组织的形成，不会产生多余的瘢痕组织。
这一研究结果表明，新型光交联水凝胶脉冲平台，联合 TGFβ 抑制剂可以实现真正意义上的无疤痕伤口愈合，也再次证明了 TGFβ 是实现皮肤无瘢痕愈合的有效方法。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21964-0
https://www.reddit.com/r/science/comments/m5jq0n/scarless_wound_healing_scientists_develop_a_wound/