肺癌新疗法如何应用？美国专家这样说

精准医学时代，肺癌新兴疗法形势一片大好，但怎样落地实践才是最佳？美国知名专家这样说！

来源丨医学界肿瘤频道

3月17日上午，由新里程医院集团、新里程美家国际医疗主办，美国麻省总医院协办的第一期新里程国际医学在线沙龙圆满落幕。（下一期沙龙的主题是儿童脑肿瘤）

ASCO肺癌指南第一作者、来自美国麻省总医院Christopher (Jerry) G. Azzoli 医学博士（下称Azzoli，后文附有他的简历）与来自北京、洛阳、上海三地的4个分会场的约50位国内呼吸科、胸外科、肿瘤科、放疗科的医生们远程连线，共同围绕《2017肺癌海外最新治疗进展》主题，就聚焦精准医学时代下的肺癌最新治疗手段进行了一次全方位的学术交流。以下为Azzoli的发言实录和现场问答。

低剂量CT筛查的普及将肺癌引起的死亡率由2.0%下降到1.7%

Azzoli： 癌症在美国是第二致死的病因，肺癌是最凶险的肿瘤，有30%的肿瘤导致的死亡是来自于肺癌。图表1显示，在美国随着人均烟草消耗量的下降，肺癌导致的死亡率也在下降。从1990年的时候，肺癌的死亡率达到顶峰，随后吸烟的人开始越来越少。

图表1

美国的国家癌症筛查实验研究显示，用CT扫描来筛查肺癌的话，可以减少肺癌导致的死亡率。图表2显示的是，由于CT扫描的应用，美国肿瘤增加了13%的检出率，大部分的肿瘤是I期。由于增加了早期肺癌的检出率，使得由于肺癌引起的死亡率由2.0%下降到1.7%。

图表2

如果不幸的患了非小细胞肺癌的话，最好的治疗是手术。我告诉我的患者，你们的肺就像一棵树，有五个树枝。I期的肿瘤就相当于是肿瘤是在肺里，II期的肿瘤就是肿瘤已经到了淋巴结，但是可以除掉。III期就是已经达到了树干。医生没法把整个的树全部都砍掉以去除肿瘤。手术当然是最好的治疗手段，但是对于III期是有争议的，当然IV期就毫无疑问。到了III期的肿瘤，美国患者就会接受放疗或者是化疗，手术的医生可以做出决定，是不是联合做放射化疗和手术。

肺癌相关的各类常见突变基因和相对应的治疗药物

Azzoli：图表3是我们看到的一个非小细胞肺癌的亚型。根据不同的基因，它有20种不同的类型。但是作为肿瘤内科医生而言，他就是可以用不同的药物来治疗一个不同类型的疾病。

图表3

我们现在就通过肿瘤的基因以及肿瘤可以适用的药物对疾病进行分型。图表4就是有10个基因的突变我们可以用药物进行治疗。

图表4

免疫治疗的最新进展

目前肺癌治疗中最前沿的就是免疫治疗。在美国第一个使用的免疫治疗的药物是nivolumab。靶向药物只是提高了一个无进展生存期，免疫治疗提高了整体的生存期。最近的研究显示，nivolumab跟化疗相比，提高了三个月。如图表5，这个结果显示在了肺鳞癌的治疗中。

图表5

如图表6，相似的结果也出现在了非鳞癌和其他的非小细胞癌上。

图表6

第二个免疫药物pembrolizumab在一些肺癌的亚型上，显示了他的效果。这部分的患者的肿瘤的细胞上表达了更多的PD-L1蛋白。pembrolizumab只是适用在肿瘤细胞上PD-L1高表达的患者上。（参见图表7）

图表7

第三个免疫治疗的药物，atezolizumab也是适用于在肿瘤细胞上有PD-L1高表达的患者，如图表8。但是似乎所有的病人，不管他的生物标记如何，都会获得一定的收益。

图表8

我们可以把患者分成三组，根据他的肺癌细胞上的PD-L1的多少，包括非常低，中度，以及非常高。有很多种方法来检测PD-L1，如图表9，但是哪个是最好的办法还存在争论。对于pembrolizumab，我们采用的是22C3的抗体，大概有25%的患者会有高表达。

图表9

当PD-L1阳性的患者在一线使用pembrolizumab的时候，他提高了总体生存率。这就显示了如果PD-L1如果是高表达的话，他的治疗效果比化疗还要好，这是作为一线的使用。如图表10，在pembrolizumab的研究中，70%的患者都活过了一年。

图表10

如图表11，IV期肺癌治疗领域的进展如下：如果没有化疗，大部分的患者在几个月就去世了；如果用常规的化疗的方法，大部分人会活到一年；如果是使用靶向药物治疗，大部分的患者可以活到两年，或者是稍微再多；免疫治疗成功的迹象我们现在还在观察，现在能看到的是高表达PD-L1的肺癌的患者，70%都已经活过了一年以上。

图表11

免疫治疗适用于术后的患者。相应数据可能要过很多年才会获得。

小结

总结一下，我们对于重度吸烟者我们有低剂量的CT扫描，我们期待一个重新的分期系统。作为IV期的肺癌，我们希望做一个更加全面的基因突变检测，希望我们找到靶点能让患者使用一些药物。我们对于所有的肺癌患者，都会测试PD-L1的表达，来看一下哪一类的患者可以先期的使用免疫治疗。我们希望联合手术以及药物治疗可以提高治愈率。

现场讲解结束后，Azzoli医生运用多媒体演示的方式分别从肺癌的精准医学探讨、免疫治疗进展、肺癌预后等几个部分，与国内医生展开了一场多学科学术讨论。

Q1：在精准治疗时代对肺癌联合治疗模式的研究中，如何看待EGFR-TKI与化疗或抗血管生成治疗的联合治疗？

 Azzoli：有迹象显示将抗血管生成药物加入靶向治疗中，可以改善生存期。目前只有一项研究使用Avastin联合厄洛替尼，并增加了疾病生存期。但仅仅一项研究尚不足以指导我们将靶向治疗药物与其他药物联合使用。我们倾向于单用靶向药物。

Q2：如何评价PD-L1抑制剂的严重副作用？例如药物使用期间突然疾病进展？

Azzoli：之前的讲座中我没有谈到PD-L1抑制剂的副作用，但是很显然药物副作用是很重要的。总体而言，免疫治疗的副反应要低于化疗。而且可以通过停药或使用泼尼松的方式来处理。由于免疫治疗副作用引起的患者死亡是很罕见的。当然，仍然存在由于肺、肝、肾脏受损引起死亡的可能性。有些报道，在免疫治疗过程中肿瘤可能增长更快。这种现象，并不能否认在随机研究中所见到的免疫治疗带来的获益。

Q3：如果肿瘤对 EGFR TKI 类药物出现耐药性，您会建议再做一次活检吗？对于NSCLC的患者，一般建议做全基因组检测吗？ctDNA与病理组织标本检测的结果差异有多大？

Azzoli：对已经对EGFR TKI类药物出现耐药的患者，我们会再进行一次组织活检。关于基因检测，我认为重要的是靶基因，因为这些基因已经有可以治疗的药物。我通常会先去找已有可用于治疗的药物的基因改变，基因测试主要用于指导药物的使用。如果患者没有可用的药物，进行基因检测就没有意义。所以，我会只检测已经有药物治疗靶点的基因。一般我不会用血液进行检测，我会使用肿瘤组织进行检测。

Q4：PD-L1抑制剂联合靶向药物，在应用过程中有什么需要注意的？

Azzoli：我们看到增加的药物毒性，但并没有增加药物有效性。因此，我们对于这两类药物的联用是比较担心的。但是，目前相关研究还在进行中。在我们这里，我们单独使用靶向药物，而不是和抗血管生成或免疫治疗联合使用。

Q5： 有研究显示，化疗后肿瘤细胞亚克隆新抗原形成导致新表位，导致免疫治疗效果不佳。但目前仍然以化疗为一线治疗，而免疫治疗为二线治疗。请问您是如何看待这种现象的？在麻省总院又是如何处理？

Azzoli：我们的观点是，免疫治疗能够帮到大约25%的患者。有时候，即使患者PD-L1表达很高，免疫治疗仍然不起作用。我们其实不是很确定如何鉴别出这25%能够从免疫治疗中显著获益的患者。在我看来，25%的患者无论是作为一线、二线或三线接受免疫治疗，都能获益。但是这份幸运，仅存在于这25%的患者中。我们需要做的，是找到一种免疫治疗的联合方案，使这25%能够提高到30%、40%、50%甚至更高。这样，这组人无论一线、二线或三线使用免疫治疗都能够获益。但是，我们的目标是首先给患者最好的药物。

 Azzoli简介

美国麻省总医院血液科、肿瘤科的知名肿瘤学专家。

自 2003 年起担任美国临床肿瘤学会 ASCO 肺癌指南的第一作者和联合作者，负责肿瘤科医生临床实践循证的指南编写；曾连续四年荣获全美最佳肿瘤医生、全美最佳医生的称号；擅长肺癌，胸腺瘤，间皮瘤以及食管癌的新药开发，尤其是将药物与手术治疗相结合来提高早期非小细胞肺癌患者的治愈率。

ASCO 是全球领先的肿瘤专业学术组织。有来自 100 多个国家约 21500 多名会员。会员包括肿瘤学领域及临床肿瘤科医师、参与认可的肿瘤学训练计划的医师和医疗专家、肿瘤科护士以及肿瘤科开业医师。ASCO 建立了 ASCO 实践指南，它对不同的临床表现，为临床医师提供正确的处理步骤和流程，使患者获得最佳临床诊治效果。ASCO 实践指南是美国肿瘤治疗的规范。

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