介绍乙肝精密结构和相关新药物设计靶点

乙肝病毒是一种包膜DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科，其衣壳内部封闭了一个3.2kb的部分双链DNA，采用松弛的圆形形状。这种DNA组织称为rcDNA，包含四个重叠的阅读框。乙肝病毒，主要通过病毒包膜糖蛋白和细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖之间的低亲和力相互作用，渗透到肝细胞中。

简介乙肝精密结构，及其复杂的复制步骤，梳理药物设计新靶点

随后是其大包膜蛋白（L）的preS1 区与HBV主要受体、肝胆汁酸转运蛋白牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）以高亲和力相互作用。再然后是，病毒通过caveolin-1 或网格蛋白内吞作用被内化。HBV衣壳通过微管相互作用被导向细胞核。病毒基因组通过衣壳，转移到了受感染细胞的细胞核中。HBV衣壳由核心蛋白的重复单元组成，核心蛋白是上百个的氨基酸的小蛋白。

HBV衣壳的核输入，是一个受到严格监管的过程，因为只有成熟的衣壳才可以穿过NPC并释放病毒基因组。另一方面，未成熟的衣壳也可以穿透NPC。在细胞核内，rcDNA被细胞处理，并将其转化为了共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA和组蛋白相连，形成了病毒微染色体，并作为模板产生前基因组RNA（pgRNA）和亚基因组RNA。

pgRNA被输出到细胞质中，不仅作为病毒核心蛋白和聚合酶翻译的模板，并且还用于产生新的病毒粒子。pgRNA衣壳化，是由它与聚合酶的结合触发的。目前来看，这种结合会导致形成未成熟的核衣壳，其中pgRNA逆转录为负链DNA。未成熟的HBV衣壳，被内质网中的病毒包膜蛋白所覆盖着，并通过细胞分泌途径排出。

我们不难看出，乙肝病毒的生命周期十分复杂，且结构精密，乙肝病毒（HBV）是全球范围内的公共卫生问题，仍然没有有效方法，来消除这种慢性载体中的病毒。乙肝病毒能够通过逆转录，通过pgRNA中间体进行重复复制。除了全长的pgRNA外，乙肝病毒还可以产生拼接RNAs，这又可以逆转录成为细胞培养和患者中的剪接DNA。

伴随着引入长期核苷（酸）类似物来管理慢性乙肝（CHB），核苷类似物已被证明可以降低CHB相关并发症并改善临床结果。比较具有代表性的是，恩替卡韦（Entecavir，ETV）具有高遗传阻隔抵抗力，目前依然已被开发并用于CHB的口服核苷类似物。

小番健康结语：全球目前，和以往核苷（酸）类似物或干扰素作用机理不同的新方法，正在进行临床试验或临床前开发中，这些新机理可以归纳为抑制乙肝病毒生命周期的其他步骤，包括抑制乙肝病毒进入（病毒进入抑制剂）、RNA干扰（RNAi）、衣壳抑制剂（衣壳组装调节剂CpAM）、核酸聚合物（抑制病毒蛋白输出，NAP）、类法尼醇X受体 (FXR) 激动剂、Toll 样受体 (TLR) 激动剂（增强宿主免疫力）、治疗性疫苗等。

其中部分在研药物已经开展临床合作，即RNAi+CpAM、CpAM+NAs、NAPs+NAs等等，小番健康后续将详细介绍这类药物组合设计的开发前景，以及研发人员是如何针对HBV复杂的生命周期其他步骤设计新药物的。