小心了！Cell揭示缺少这种淋巴细胞可保护癌细胞、抵抗肿瘤治疗！

哺乳动物和微生物之间的相互作用对癌症产生了深远的影响。据报道，几种慢性感染与癌症的发展直接相关，它们与癌症的一个重要联系是微生物群调节免疫系统和促进慢性炎症的能力。有证据表明，微生物群也会影响肿瘤对治疗的反应，包括对免疫检查点封锁治疗的反应。

先天淋巴细胞 (ILC) 是最近广受重视的一种组织驻留先天淋巴细胞，在调节哺乳动物身体粘膜屏障表面的宿主-微生物相互作用方面发挥着关键作用。有研究称，ILC3s可浸润肿瘤，并通过细胞因子的产生影响癌症的发生与发展。那么，ILC3s和适应性免疫之间的相互作用在癌症中是否也很重要呢？

2021年8月17日国际学术期刊《Cell》在线发表了美国康奈尔大学Gregory F. Sonnenberg课题组名为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的研究。该研究发现：ILC3的失调促进结肠癌的进展和免疫疗法的抗性。

DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.029

研究人员收集了72位患者的结直肠癌及邻近组织标本，全面分析其临床及病理数据，发现结直肠癌中CD45 细胞中ILC3s显著降低，同时在自发性结肠癌小鼠模型得出了相同结果。随后，研究人员将ILC3s分类纯化进行RNA-seq，发现NKp46 ILC3s显著下降、CCR6 ILC3s显著增加，对ILC1s或ex-ILC3s的可塑性增加。

结直肠癌患者肿瘤和非恶性癌旁组织中的ILC3

随后，研究人员对结直肠癌中ILC3s和适应性免疫之间的相互作用进行深入研究，并观察到在患者及模型小鼠肿瘤中TH17增加，TH1细胞减少。同时，其肠道微生物群与对照组相比具有明显不同，与IBD患者肠道微生物群类似。值得注意的是，在模型鼠中，ilc3特异性MHCII的缺失导致体重增加，脾脏重量增加，结肠长度减少。因此，研究人员认为，MHCII ILC3s和T细胞之间的相互作用对于在癌症中的I型免疫反应具有重要作用。

MHCII ILC3s 防止实验性结直肠癌进展和侵袭

另一方面，研究人员将 MC38 结肠肿瘤细胞系皮下植入同窝对照小鼠和MHCIIDILC3小鼠中，并应用PD-1单抗对两组小鼠进行治疗。在对照组中，肿瘤得到了强有力的控制，而MHCIIDILC3小鼠则表现出了显著的耐药性。因此，研究人员认为ILC3和T细胞之间通过II类主要组织相容性复合体（MHCII）相互联系，ILC3减少引发了炎症和微生物群变化，从而驱动了对检查点封锁疗法的抵抗。

MHCII ILC3s 保留肿瘤中的 1 型免疫并防止对免疫疗法的抵抗

研究人员假设IBD患者的微生物群对I型免疫无促进作用，且会阻碍免疫治疗。与健康人群相比，活动性IBD患者的结肠直肠活检中ILC3s减少，T 细胞/ILC3 比率增加。通过将健康人群及IBD患者肠道菌群定植（FMT）于小鼠肠道中，研究人员观察到，患有肠道ILC3失调的人类携带的微生物群定植到小鼠身上不能诱导1型免疫、提高对免疫疗法的反应性。

IBD 患者体内含有导致免疫疗法耐药的微生物群

总的来说，这些数据确定了ILC3在癌症中的保护作用，并表明它们在CRC中的固有干扰会导致适应性免疫功能失调、肿瘤进展和免疫疗法的抗性。这些发现对IBD患者的治疗和免疫检查点封锁疗法在胃肠道癌症中的应用都具有重要意义，对我们理解多种癌症类型中的ILC3和宿主-微生物相互作用也有广泛意义，将来也许可以通过这些途径改进癌症治疗靶点及疗效。

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参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00888-6