新靶点、新希望，AKT突变有望成为广谱靶点

肺癌丨精准医疗，NTRK融合靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，NRG1融合靶向治疗

肺癌丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破

PI3K/ AKT/ mTOR信号转导通路调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥关键性作用。该通路的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。AKT是该通路中的一个关键节点，可在广泛的恶性肿瘤中激活。

DOI: 10.1517/13543784.2010.520701

篮子试验：将有相同驱动基因突变、不同肿瘤来源的患者放在一个研究“篮子”

AKT具有三种亚型（AKT1、AKT2、AKT3），其中AKT1突变，在肿瘤中有意义的主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变。AZD5363是一种有效的选择性AKT抑制剂，能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶活性，以前把这个药拿来用于不加选择的所有癌症病友，或者所谓mTOR信号通路活化的癌症病友，结果均不理想。今天，我们分享一项将AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据，初显疗效。
研究方法
这是一项针对携带AKT1突变的篮子研究，共纳入58名AKT基因突变的复发难治性晚期肿瘤患者，平均接受过5种甚至更多的治疗方案，其中52名患者携带AKT1 E17K突变。
给药方案：AZD5363 480mg、每天2次，连续吃4天、休息3天，21天算一个疗程。

临床病理特征（乳腺癌、妇科肿瘤更常见）

研究结果
临床疗效
1. 52名携带AKT1 E17K突变的患者，其中4名ER阳性乳腺癌、2名子宫内膜癌、1名宫颈癌、1名三阴乳腺癌、1名肺腺癌疗效评价为部分缓解（PR）；另外，2名ER阳性乳腺癌、1名三阴乳腺癌、1名肛管腺癌患者有效，但需要第三方评估后确认。总的有效率可以认为25%（13/52）。事实上，73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。

疗效示意图

2.雌激素受体阳性的乳腺、妇科和其他实体肿瘤患者的中位PFS分别为5.5个月（95%CI，2.9-6.9）、6.6个月（95%CI，1.5-8.3）和4.2个月（95%CI，2.1-12.8），肿瘤类型与疗效无明显相关性。
3.此外，1名携带AKT1 Q79K突变的卵巢癌患者疾病稳定已经持续14个月。
ctDNA监测意义
1.本研究进一步分析了血液中ctDNA与临床疗效的关系。患者服用AZD5363后，血液中ctDNA（AKT）浓度下降越多，维持时间越久，疗效越好。

典型病例：指标下降与疗效关系

指标下降 VS 未明显变化

2. ctDNA下降50%持续到治疗第2周期（持续清除21天）相比于没有显著下降的患者其中位PFS分别为5.6、2.6个月（P=0.004）。
3.另外，ctDNA反弹往往提示对AZD5363耐药，ctDNA反弹可以比影像学出现进展提早42天（95%CI，31-68）。
基因表达与疗效
AKT E17K突变等位基因不平衡表达与更长的PFS相关（8.2VS.4.1个月，HR=0.41, P =0.04），这种获益趋势与PI3K通路热点突变的出现相吻合（未达到VS.4.3个月，HR=0.21，P =0.045）。
安全性
最常见的3级不良事件是高血糖(24%)、腹泻(17%)和斑丘疹(15.5%)。总体而言，34%的患者需要减少剂量，有12%的患者因不良事件需要永久停用。患者服用AZD5363中位剂量为943.7 mg/d，平均为871.4 mg/d。15.5%的患者发生了与药物相关的严重不良事件。
小   结
1. 这项多队列“篮子研究”选择突变型AKT1作为治疗靶点，初步验证了AZD5363在多种晚期恶性肿瘤中的治疗前景。与之前的 “篮子研究”主要利用传统设计扩大适应症不同，该研究表明即使某种驱动基因在人群中的突变频率很低，也可以富集一定的患者开展新型靶向药物临床研究。
2. 动态监控肿瘤组织和血液中的基因突变信息，能够及时反馈治疗效果和耐药情况，指导后续药物选择，进一步提高了临床试验的精准性。
招募信息

临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目

临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目

临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目

临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NRG1基因融合临床研究项目
临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目
临床试验招募丨EGFR基因融合临床研究项目
临床试验招募丨BRAF基因融合临床研究项目
临床试验招募丨ERBB2基因融合临床研究项目
临床试验招募丨FGFR基因融合临床研究项目
临床试验招募丨EGFR酪氨酸激酶域复制（EGFR KDD）临床研究项目
临床试验招募丨MET酪氨酸激酶域复制（MET KDD）临床研究项目
临床试验招募丨BRAF酪氨酸激酶域复制（BRAF KDD）临床研究项目
临床试验招募丨DDR通路胚系突变临床研究项目
“轻舟计划”招募患者免费入组公告
肺癌丨HER2突变类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告
实体瘤丨NTRK融合类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告
实体瘤丨NRG1融合类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告
“轻舟-药敏计划”招募患者免费入组公告

链接：

读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究

光荣榜丨长三角肺癌协作组陆教授团队历届国际会议大会发言汇总

光荣榜丨金陵肺癌历届国际会议大会发言汇总

全能型学术平台“金陵肺癌网络论坛“上线

WHO(2015) 肺肿瘤组织学分类

解读2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类（肺）

【突破】RNA+DNA同时测序，检测癌症组织中的基因融合和碱基突变！

访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势

访福建省肿瘤医院许春伟博士：新型NGS技术临床应用前景广阔，肿瘤精准医疗未来可期！

肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-18外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-19外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-21外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR胞外域

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-复合突变

肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，RET阳性靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，BRAF突变靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，NTRK融合靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，NRG1融合靶向治疗

肺癌丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗，抗血管生成治疗利器

肺癌丨精准医疗，免疫治疗C位势不可挡

肺癌丨精准医疗，免疫治疗生物标志物，超进展以及假性进展

肺癌丨精准医疗，免疫治疗的耐药机制

肺癌丨精准医疗，晚期肺癌化疗的地位及新思路

肺癌丨精准医疗，肺鳞癌的诊疗

肺癌丨精准医疗，小细胞肺癌的诊疗

肺癌丨精准医疗，非小细胞肺癌脑膜转移问题

肺癌丨精准医疗，非小细胞肺癌脑转移问题

肺癌丨精准医疗，术前新辅助治疗的新突破

肺癌丨精准医疗，术后辅助治疗的新希望

机遇与挑战并存，希望与荣耀同在丨不可切除局部晚期/转移性NSCLC的起始治疗策略

本文作者
赞 (0)

相关推荐