免疫治疗会造成HBV再激活甚至致死？抗病毒治疗收藏下！
我国肝癌患者很多都是HBV病毒有关，对于这类患者，HBV再激活是肝癌患者的关键不良预后因素。既往研究显示，HBV相关HCC患者在手术切除、介入等治疗后，均存在HBV再激活风险，预防性抗病毒治疗可以延长患者总生存。那么，HCC患者在使用PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂的时候，是否会进一步增加HBV再激活的风险？应该怎么应对？文中找答案！
临床研究数据
少数患者ICI治疗后HBV再激活，同时给予
抗病毒治疗至关重要
01
一项研究试图评估114名HBs抗原阳性(HBs-Ag)肿瘤患者接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗后HBV的再活化率。研究发现6名患者(5.3%)在ICI开始后发生HBV再激活，中位发病时间为18周(范围为3 - 35周)。没有人死亡。缺乏抗病毒预防是HBV再激活的唯一显著危险因素(OR 17.50 [95% CI, 1.95 157.07]， p = 0.004)。
02
在一项关于ICI (PD-1或CTLA-4抑制剂)在既往HBV和/或HCV感染的晚期肿瘤患者中的应用的系统文献综述中，收集了187例患者的数据，包括89例HBV和98例HCV。研究中有很大一部分来自对肝细胞癌(HCC)患者的研究，特别是评估纳武利尤单抗在HCC患者中的疗效的Check-Mate 040试验。
分析发现，3名HBV患者(3.4%)和17名HCV患者(17.3%)在ICI治疗期间出现3级或4级转氨酶升高。没有治疗相关的死亡报告。89例HBV患者中，67例未同时接受抗病毒治疗，大部分患者在治疗过程中HBV-VL（HBV病毒载量）无变化，除了2例(2.8%)HBV-VL升高和7例(10.4%)HBV-VL降低。最终得出结论：ICIs对HBV或HCV感染患者是安全的，但有可能导致病毒性肝炎重新激活，因此建议在ICIs治疗前或治疗期间进行密切监测，并在必要时进行抗病毒治疗。
03
在7例接受PD-1抑制剂(nivolumab和pembrolizumab)治疗的患有慢性或既往HBV/HCV感染的转移性黑色素瘤或转移性NSCLC的患者中，一名患者出现2级ALT升高，在抗病毒治疗丙肝感染后恢复到正常范围。4名患者出现1级ALT升高，2名患者在随访超过24个周期后无肝毒性。基于该发现，建议通过专门会诊密切监测患者，并在必要时进行抗病毒治疗。
04
相比之下，在一项包括50慢性病毒感染的肿瘤患者(16艾滋病毒，29乙肝病毒和丙肝病毒,艾滋病毒和乙肝病毒和丙肝病毒患者和5)接受治疗PD (L) 1抑制剂(单独或联合抗CTLA-4或化疗)治疗后，没有报道病毒再感染的情况。2例患者在ICI启动前均为2级肝炎，治疗期间出现3级肝炎。这使得研究人员明确支持将慢性病毒感染患者纳入ICI临床试验或临床治疗。
05
在一项评估纳武利尤单抗用于转移性肾癌患者的研究中，比较了22名慢性HCV感染患者和22名非感染患者，发现HCV组总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)更长，5名ALT/AST升高但没有伴随病毒载量变化的患者。在未接受抗病毒治疗的患者中，纳武利尤单抗对病毒载量没有显著影响(14例患者可评估，平均变化210IU/mL, p=0.82)，而接受抗病毒治疗的患者在整个纳武利尤单抗治疗期间保持了不可检测的病毒载量。
真实世界数据
实时监测肝脏指标，并及时抗病毒治疗
到目前为止，已经发表了4例在ICI治疗期间HBV再激活的病例报告。3例与ICI治疗相关(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)，1例与伊匹木单抗相关(抗CTLA-4)。2例患者在开始ICI之前没有记录HBV状态，1例患者出现血清转化。3例患者在抗病毒治疗(替诺福韦(TFV))后恢复，而1例患者仅接受了皮质类固醇治疗，结局如何未知。
研究人员观察了一例67岁的男性患者，有胆囊切除术史，有吸烟史，诊断为转移性右上叶支气管腺癌(PDL1表达80%)。在对前四个放化疗周期产生部分反应后，开始度伐利尤单抗治疗(D0)，第一次输注(900 mg)后迅速出现转氨酶的轻微升高；第二次输注被推迟，随后患者出现黄疸和一般身体状态改变，取消免疫治疗。肝酶和胆红素高度升高，凝血酶原率(PR)降低。肝脏超声示脾肿大，肝脏脂肪变性区，未见门静脉、肝静脉血栓形成，胆管未扩张。病毒血清学和HBV-VL检测显示HBV感染伴高HBV-VL，自身抗体阴性，未行肝活检。立即开始抗病毒治疗，肝脏酶和HBV-VL显著下降。然而，患者因感染腹水相关脓毒症并发急性肾功能衰竭，需要持续血液透析，肝功能随之恶化。尽管进行了抗生素治疗和重症监护，患者在单次度伐利尤单抗输注40天后死于严重的多器官衰竭。这可能是迄今为止首次报道的由ICI引起的HBV再激活致死性结果。
总结真实世界数据，5例病例显示：
a) 所有类型的ICI都可以予以治疗(抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1)；
b) 开始ICI前的HBV状态往往缺乏，因此，在治疗开始时了解之前乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)暴露情况以及评估当前血清学和/或病毒载量状况是很重要的；
c) 第一次ICI注射后肝脏酶可能迅速升高，需严格监测并给予相应治疗。
为了防止HBV在HBs-Ag阳性患者中重新激活，建议开始预防性抗病毒治疗，不需考虑基线HBV-VL，并且在ICI治疗期间甚至之后都应监测HBV-VL。如果在ICI治疗期间诊断为重新激活，应考虑立即进行抗病毒治疗。
参考资料
Hepatitis B reactivation and immune check point inhibitors
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