基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年4月的《临床研究月报》共筛选出5项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。
1.泽布替尼治疗新型冠状病毒肺炎的II期研究
4月8日，百济神州发布公告，在美国进行的一项评估泽布替尼对比安慰剂治疗伴有呼吸窘迫新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的II期临床试验（NCT04382586），未达到无呼吸衰竭生存或吸氧天数减少的共同主要有效性终点。
同日，礼来和Incyte也共同宣布，巴瑞替尼加标准护理（SoC）相较于安慰剂加SoC，在治疗COVID-19的III期研究中，主要终点未达到统计学显著性。第28天时，巴瑞替尼治疗组进展为通气（非侵入性或机械性）或死亡的概率相比对照组低2.7％，差异无统计学意义（p＝0.1800）。此外，4月12日，阿斯利康公布，其糖尿病药物Farxiga（达帕格列嗪，dapagliflozin）在一项针对住院COVID-19患者进行的III期研究中也未能达到主要终点。
点评：无论是泽布替尼，还是巴瑞替尼、Farxiga或者更多的其他药物，在治疗COVID-19的适应症中很多是属于超标签探索或老药新用的范畴。除了新冠疫苗，全球尚无任何针对新型冠状病毒设计的药物获得批准。老药新用，由于不是针对性的药物设计，失败的几率会更大。当然，对于泽布替尼、巴瑞替尼、Farxiga而言，治疗COVID-19研究的失败并不能带来实质性的影响，也不影响产品的获批适应症销售。
2. Feladilimab治疗头颈部鳞状细胞癌的II期研究4月14日，葛兰素史克（GSK）宣布，根据独立数据监测委员会的建议，决定停止Feladilimab联合Keytruda治疗PD-L1阳性、局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌的II期（INDUCE-3）试验患者招募，并停止治疗。此外，GSK表示也将停止Feladilima对比安慰剂联合Keytruda和化疗治疗未公开具体瘤种的II期（INDUCE-4）研究。细胞免疫调节机制（来源：Front Microbiol. 2011 Sep28;2:202.）Feladilimab是一种诱导性T细胞共刺激受体（ICOS）激动剂，ICos介导的信号主要有助于调节T细胞活化与功能。这并不是ICOS激动剂首次失利，去年秋天，Jounce公司的vopratelimab在中期试验中也遭遇了失败。
点评：虽然，GSK在公告中并未透露停止feladilimab两项研究的原因，但很有可能是IDMC未从现有临床数据中发现该药物能够提供的理想安全性和功效。GSK也表示将对两项研究的全部数据进行评估，但两项临床同时停止对于创新靶标ICOS来说，总不会是好迹象，尤其是在GSK领导团队越来越重视肿瘤布局的背景之下。早在2015年，GSK将大部分肿瘤资产出售给诺华后，标志着将退出肿瘤领域。然而，在艾玛·沃尔姆斯利担任首席执行官后，决定重回肿瘤学，包括GSK肿瘤学研发负责人Axel Hoos在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上推介该公司在肿瘤学方面的进展。然而，GSK却仍然在肿瘤领域接连失败。PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在今年1月和3月分别宣布治疗NSCLC和BTC研究失败，加上ICOS激动剂的失败，GSK在创新靶标的路上走的并不顺利，肿瘤领域也只能靠尼拉帕利和Blenrep在支撑。PD-1抗体dostarlimab于4月22日、23日分别在美国和欧盟获批dMMR/MSI-H子宫内膜癌适应症，但市场之路并不一定好走。其他更无临床后期确证性靶标药物，可以说，对于GSK来说，要想重回肿瘤领域，似乎道路仍很艰难。
4月15日，默沙东公布两条重要临床试验进展变更信息：1）终止免疫调节剂MK-7110（CD24Fc）治疗COVID-19项目的进一步开发；2）终止口服抗病毒药物Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）在重症住院COVID-19的II/III期研究，继续推进Molnupiravir在门诊轻中度COVID-19的III期研究。这两项研究也不是默沙东在COVID-19的首次失利。1月25日，默沙东曾宣布将终止从IAVI和Themis收购的新冠疫苗V590、V591临床开发，将注意力转移到Molnupiravir和MK-7110研究。而今天的消息，再次给予默沙东当头一棒，MK-7110完全终止研发，Molnupiravir终止重症住院患者的II/III期研究。MK-7110由华人免疫学家刘阳教授此前创办的昂科免疫（OncoImmune）研发。2020年9月24日，昂科免疫公布了III期临床中期数据，203例患者的治疗数据表明，MK-7110可以降低死亡率超过50%。2020年12月，默沙东以4.25亿美元完成对昂科免疫的收购，并获得这款COVID-19潜在药物，并希望将其开发为重症住院患者的治疗选择。默沙东决定终止该项目后，计划将其重点工作放在推进Molnupiravir治疗轻中度COVID-19临床试验以及协助强生公司生产COVID-19疫苗。Molnupiravir是一款核苷类似物N4-羟基胞苷（NHC）的前体药物，由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合开发。虽然在II/III期研究中，该药物并未在预防死亡或缩短住院时间方面显示任何益处，但是默沙东高级副总裁兼全球临床开发负责人Roy Baynes博士认为，既往研究数据确证了剂量与作用机理的一致性，并将全力推进800mg剂量Molnupiravir治疗轻中度COVID-19的研究，预计将在2021年下半年获得研究结果。4月19日，Ovid Therapeutics更新了加波沙朵（OV101，gaboxadol）研究计划，宣布终止加波沙朵治疗天使综合征（Angelman Syndrome，AS）的研究，同时，也不再计划开展针对脆性X染色体综合征的进一步研究。上述决定基于迄今为止产生的全部临床结果，包括STARS、NEPTUNE、ELARA和ROCKET研究，试验中观察到的疗效不支持进一步研究。OV101作用机制（来源：Ovid Therapeutics）AS主要是由泛素蛋白连接酶E3A基因（UBE3A）的功能丧失引起的，UBE3A功能丧失导致γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白1（GAT1）的突触水平增加，从而提高GABA的再摄取水平。突触外GABA水平降低导致突触外GABAA受体活化降低，并下调了持续性紧张性抑制（Tonic inhibition）电流。紧张性抑制缺失在平衡神经元兴奋性中发挥关键作用，是AS潜在的病理生理机制。加波沙朵则是一种高度选择性的正构激动剂，可激活含有δ亚基的突触外GABAA受体。加波沙朵的开发失败并未浇灭Ovid进军AS领域的决心，公司将继续开发短发夹RNA（shRNA）药物OV882，旨在恢复功能性UBE3A蛋白的表达，从根本上解决疾病。5. 沙库比曲缬沙坦（Entresto）治疗心肌梗死的III期研究4月27日，诺华2021年第一季度财报透露，一项代号为Paradise-MI的III期研究未达到其主要复合终点。与广泛使用的ACE抑制剂雷米普利相比，沙库比曲缬沙坦（Entresto）并未显著降低急性心肌梗死后的心血管死亡和心力衰竭风险。诺华表示将“继续评估数据”，并计划在5月15日的美国心脏病学会年会（ACC）上公布主要研究结果。虽然研究结果不理想，但并不影响Entresto的销售，第一季度财报显示销售额增长了39%，达到7.89亿美元。分析师指出，该项研究的失败并不会在很大程度上影响Entresto。据统计，心脏病发作后的患者市场仅占Entresto 全球预计销售额峰值51亿美元中的5.25亿美元[1]。2020年财报显示，Entresto已经实现24.97亿美元（+45%）的销售额，成为诺华第三大收入来源。1.https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-entresto-falls-short-post-heart-attack-trial
