神助攻！便便竟成免疫治疗“催化剂”！

如果吃便便能够治疗癌症，你会尝试吗？

这个奇葩想法并非天方夜谭，通过移植健康人肠道微生物菌群到慢性肠道疾病患者体内，置换患者肠道菌群微环境，可以改变甚至治愈疾病，

这种“粪便移植”疗法已被许多临床案例验证，也获得了FDA批准用于治疗艰难梭菌(Clostridium difficile)顽固性结肠感染。

而就在4月21日，专注开发免疫肿瘤疗法的韩国Genome & Company宣布，美国FDA已批准其在研的抗癌微生物群治疗剂GEN-001与avelumab (默克和辉瑞共同开发的PD-L1抗体药物) 联合治疗实体癌症患者的新药临床试验(IND)申请。

吃“便便”治疗癌症，真的不远了！

免疫治疗疗效：问一问肠道微生物

我们人体除了由细胞组成之外，还有很多的共生细菌。

比如在我们的肠道、口腔等有很多的细菌，很多细菌与人体是互惠的关系。这些细菌的种类和数量是非常庞大的，关于这些菌群的遗传信息也被称之为“人的第二基因组”。

在过去几年里，世界各地研究人员已意识到，癌症患者肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键。具体机制尚不清楚，可能与肠道细菌增强人体自身免疫力息息相关。

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2015年，美国Gajewski教授等人在小鼠实验动物模型中发现，双歧杆菌属的存在，增强了PD-L1抑制剂的抗肿瘤效应发挥抗肿瘤作用，研究发表于《Science》杂志。

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2018年，该团队再次在《Science》杂志上发表重要成果，他们通过分析42例转移性黑色素瘤患者的粪便菌群构成，发现患者肠道菌群组成与PD-1抑制剂免疫治疗效果显著相关。治疗有效患者肠道菌群中，有高丰度的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌。

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2018年美国安德森癌症中心Gopalakrishnan等在《Science》杂志上发表文章，他们分析了112例接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物，发现免疫治疗有效和无效患者的肠道微生物组成有显著差异，有效患者肠道菌群有较高的α多样性和瘤胃球菌科。

概观这三篇发表在Science的文章，可以得到的初步结论是：

• 拥有“健康”的菌群微环境的患者对于免疫治疗更敏感，治疗效果显著，而一些残破菌群（肠道菌群稳态被破坏）的患者不响应免疫治疗。在抗PD-1治疗期间，若使用抗生素，可能导致治疗失败。

• 如果将对“抗PD-1治疗”响应良好的患者的粪便移植到鼠鼠的体内，可以让它们对“抗PD-L1治疗”免疫治疗反应强烈，而将不响应患者的粪便移植过去却没什么用。也就是特定的粪便移植可以辅助肿瘤的免疫治疗。

• 这些“优秀便便”和“loser便便”中的细菌种类的区别很大，这可能是造成免疫响应不同的原因。肠道菌群稳态及多样性对于治疗也有影响。针对性地移植某几类细菌也是今后治疗过程中可以考虑的做法。

肠道微生物群治疗——国人同样适用

考虑到遗传和肠道微生物群的不同，东亚人群中肠道微生物组学与免疫治疗疗效的相关性仍然未知。

2019年，JTO在线发表了一篇来自上海市胸科医院陆舜教授团队的研究，研究发现，对于国人来说，具有更高水平肠道微生物多样性的患者对免疫治疗疗效更好。

应答人群在基线时具有更高水平的肠道微生物多样性，并且在治疗期间其组成更为稳定。与低多样性的患者相比，具有高水平微生物组学多样性的患者无进展生存期（PFS）显著延长。

该研究结果揭示了中国晚期NSCLC患者肠道微生物组多样性与抗PD-1免疫治疗疗效之间的强相关性。具有优势肠道微生物组（如高度多样性）的患者在外周表现出更强的记忆T细胞和NK细胞特征。

临床应用：长路漫漫，未来可期

肠道微生物群在免疫治疗中的作用正在逐步被大家所认识。但是，目前针对人类恶性肿瘤免疫治疗得出的结论都来自回顾性研究，因此必须通过严格的临床试验才能确认其可信度并最终指导临床实践。

而随着对肠道微生物群的认识逐渐加深，我们对于这一研究也寄予以下期望：

第一，期望能发现一种细菌或者一个微生物组合，既能降低免疫治疗毒性，也能促进抗癌治疗疗效。具体策略包括：首先确定对免疫治疗的有利微生物菌群，其次确定肠道微生物弹性、稳定性以及它对生理、病理以及环境变化的响应性，最后修改患者的微生物群。

第二，利用益生菌的代谢产物将「冷肿瘤」变「热肿瘤」。即通过使用益生菌分泌的代谢物刺激白介素等炎症因子释放，激活 T 细胞，使一部分对免疫治疗不敏感的肿瘤转化成敏感肿瘤。

维持肠道菌群稳定，意义重大

虽然目前微生物群与免疫疗法之间的研究尚处于起步阶段，但现有的结论都指向了一个核心思想：通过调节肠道微生物，或许可以帮助改善ICI的疗效，而我们生活中也可以注意以下几点来保护肠道菌群的多样性和稳定性。

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不要盲目补充益生菌

在肠道菌群的重要性被发现后，很多人开始推广益生菌。很多癌症患者也开始吃益生菌，除了宽泛地“调节身体”之外，也希望能增加免疫治疗的效果。

但益生菌对肿瘤免疫治疗的效果还是不清楚的，所以科普君并不推荐大家盲目补充。

一方面，还没有任何双盲临床试验的数据证明补充某种益生菌，能增强PD1免疫疗法效果，或者延长患者生存期。

另一方面，不同地区的研究找到的好细菌是不同的。也就意味着，即使别人找到了有用的益生菌，也不一定适合你。

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积极治疗幽门螺旋杆菌

如果肺癌患者幽门螺旋杆菌浓度过高或反复出现胃炎的症状，就建议积极地根治这种细菌。

因为在2012年，世界卫生组织国际癌症研机构就将幽门螺杆菌列为一类致癌物，认为78%的胃癌可归因于其造成的慢性感染。同时，幽门螺旋杆菌感染后会引起胃酸分泌增高，破坏肠道菌群，可能会影响免疫治疗的效果。

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免疫治疗期间慎用抗生素和PPI

一项发布在《Annals of Oncology》的最新研究表明，抗生素对于免疫治疗疗效的影响巨大，实验中相比于不接受抗生素治疗的肿瘤患者，在免疫治疗的同时进行抗生素治疗，死亡风险提高1.32倍。

这是因为使用抗生素的同时也杀灭了很多正常的细菌，改变了肠道细菌的多样性和组成，导致生态失调，那么使用免疫检查点抑制剂PD-1的效果会显著下降，严重影响患者的无进展生存时间和总生存时间。

同时，质子泵抑制剂(PPI)同样可以通过影响消化系统微生态从而影响疗效。因此，如果是临床治疗的必须用药，需要临床医生仔细考虑后，慎重决定。

责任编辑：觅健科普君

参考资料：

[1]Genome & Company首个抗癌微生物群治疗剂GEN-001获FDA IND批准. Retrieved  April 21, 2020, from https://www.prnasia.com/story/277927-1.shtml

[2]The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC

[3] Park Y J, Kuen D S, Chung Y. Future prospects of immune checkpoint blockade in cancer: from response prediction to overcoming resistance[J]. Experimental & molecular medicine, 2018, 50(8): 109.