王若光教授专题之［用药安全］（19） 奥硝唑、替硝唑、甲硝唑
奥硝唑
妊娠期应用：FDA尚未分类。
奥硝唑为第三代硝基咪唑类衍生物，毒性弱于甲硝唑。
药理机制
可能的机理是通过其分子中的硝基，在无氧环境下还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡。
毒理研究
1）重复给药毒性：大鼠连续2年给予本品剂量为400毫克/公斤/日，未见对动物的寿命有影响，也未引起严重的功能或形态学改变。犬连续1年给予本品剂量达250毫克/公斤/日，出现中枢神经系统症状，这些症状在硝基咪唑类衍生物的大鼠试验中均可见到。
2）遗传毒性：与其它硝基咪唑类药物类似，本品对多种菌株具有致突变作用，但是人淋巴细胞和小鼠显性致死试验表明，本品对哺乳类动物细胞染色体无影响。
3）生殖毒性：在所进行的大鼠、小鼠和家兔的高剂量研究中，对胎仔和围产期无明显影响。大鼠和小鼠给药剂量达400毫克/公斤/日，家兔给药剂量达100毫克/公斤/日，均未见致畸作用。经口给药可抑制雄性大鼠的生殖能力，但是与其它5-硝基咪唑类化合物不同的是，本品不抑制精子的生成。由于动物生殖研究并不能完全预测药物对人类的影响，而目前尚无充分和严格对照的孕妇临床研究资料，所以只有当确实需要时才可以在孕期服用本品。
4）致癌性：大鼠连续2年给药剂量达400毫克/公斤/日，未见致癌性。
药代动力学
奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，血浆蛋白结合率小于15％，可广泛分布于人体组织和体液中，包括脑脊液。
奥硝唑在肝脏代谢，在尿中主要以轭合物和代谢物排谢，少量在粪便中排泄。已报道单剂量口服本品5天消除量为85％，尿中63％，粪便中22％，胆汁中4.1％。
1）口服：奥硝唑容易经胃肠道吸收，1.5g单剂量口服用药在2小时内就达到约30μg/ml的最大血浆浓度，24小时后降到9μg/ml，48小时后降到2.5μg/ml。
2）阴道外用：奥硝唑也可经由阴道吸收。据报道，阴道纳入500mg栓剂后12小时，最大血浆浓度约为5μg/ml。
3）注射剂：①国内目前尚缺乏奥硝唑注射液的人体详细药代动力学研究资料。②国外文献报道，健康志愿者30min静脉滴注1g奥硝唑，其半衰期（t1/2）为14.1±0.5h，MRT为19.4±0.6h，血浆清除率为50.6±2.1ml/min，Vss值为0.86±0.02L/kg。在体内代谢有两个主要代谢物，M1（1-(3-氯-2-丙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑）和M4（1-(3-羟基-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑），代谢产物M1和M4的浓度低于原形药物，活性也远低于原形药物，其Cmax分别为85±6ng/ml、120±6ng/ml，t1/2分别为14.4±1.0h、15.5±1.2h。由于药物的清除在肝脏中进行，肝病患者的清除率会降低26～48%，半衰期及MRT值会增加19～38%，故肝病患者给药间隔应延长，以避免药物蓄积。1～42周的幼儿术前20min滴注奥硝唑20mg/kg的药代动力学特点与成人一致。
孕妇、哺乳期妇女及儿童用药
动物实验研究表明本品无致畸形或胎仔毒性作用，然而，未在妊娠妇女中进行对照研究，因此除绝对需要外，妊娠早期（妊娠头3个月）或哺乳期妇女慎用。其安全性可以参考甲硝唑，而毒副反应要小于甲硝唑。
儿童慎用，建议3岁以下儿童不用。
替硝唑
妊娠期应用：FDA分类为C类。
替硝唑是硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，为甲硝唑同系物。替硝唑活性较甲硝唑强2～4倍，而毒副作用明显比甲硝唑低。
药理机制
替硝唑对原虫及厌氧菌有较高活性，对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加德纳菌等具有抗菌活性。本品2～4mg/L的浓度可抑制大多数厌氧菌，微需氧菌及幽门螺杆菌对其敏感，对阴道滴虫的最低抑菌浓度（MIC）与甲硝唑相仿，其代谢物对加德纳菌的活性较甲硝唑为强。
替硝唑的作用机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对本品耐药。本品抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂，从而杀死原虫。
药代动力学
替硝唑在体内的分布广泛，在生殖器官、肠道、腹部肌肉、乳汁中可达较高浓度，在肝脏、脂肪中的浓度低，在胆汁、唾液中的浓度与同期血药浓度相仿，对血脑屏障的穿透性较甲硝唑高，脑膜无炎症时脑脊液中的浓度为同期血药浓度的80%，这与替硝唑的脂溶性较高有关。替硝唑可通过血胎盘屏障，在胎儿及胎盘中可达高浓度。替硝唑蛋白结合率为12%，其在肝脏代谢，单剂量口服0.25g后约16%以原形从尿中排出，血消除半衰期（t1/2β）为11.6~13.3h，平均为12.6h。
1）口服：口服后吸收完全，健康女性单剂量口服2g后达峰时间（Tmax）为2小时，血药峰浓度（Cmax）为51mg/L。替硝唑排泄缓慢，口服2g后24小时、48小时及72小时血药浓度分别为19.0mg/L、4.2mg/L及1.3mg/L。口服每日给药1g，血药浓度可维持在8mg/L以上。
2）注射剂：替硝唑静脉滴注0.8g及1.6g后血药峰浓度（Cmax）分别为14～21mg/L及32mg/L。静脉每日给药1g，血药浓度可维持在8mg/L以上。
孕妇、哺乳期妇女及儿童用药
替硝唑可透过胎盘，迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔给药对胎仔具有毒性，而口服给药无毒性。人体试验尚无研究结果。
替硝唑对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察，因此妊娠头3个月内建议禁用，3个月以上的孕妇只有具备明确指征时才选用本品。
本品在乳汁中浓度与血中浓度相似。动物试验显示本品对幼鼠具有致癌作用，故哺乳期妇女应避免使用，若必须用药，应暂停哺乳，并在停药3日后方可继续哺乳。
12岁以下儿童禁用。
甲硝唑
妊娠期应用：FDA分类为B类。
药理机制
甲硝唑为一低分子量的5-硝基咪唑类药物，对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。此外，对阿米巴原虫和滴虫也有较强的杀灭作用。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。
甲硝唑的杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细胞死亡。抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂。
毒理研究
1）遗传毒性：甲硝唑对某些细菌有致突变作用。成人在应用治疗剂量的甲硝唑后，在其尿中含有数种甲硝唑的代谢产物，这些代谢产物对细菌亦具有致突变作用，但目前尚无证据表明对哺乳类动物的细胞具有致突变作用。
2）生殖毒性：生殖毒性实验中，小鼠服用1/10人用剂量的本品或大鼠服用最高达5倍人用剂量的情况下，胎仔无不良影响，而腹腔给药对胎仔具有毒性，发现胎仔死亡。
3）致畸性：甲硝唑是否增加胎儿发生畸形的风险一直备受关注。其可透过胎盘，迅速进入胎儿循环。妊娠晚期应用甲硝唑，脐血/母血药物浓度比值约为1.0。据美国密歇根药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头3个月内应用本品的2445名新生儿中有100例（4.1%）存在重度畸形（期望数为97）。上述100例中，就6种特指类型畸形的发生情况（观察数/期望数）而言，心血管畸形23/24，脊柱裂1/1，多指（趾）4/7，肢体缺陷2/4，尿道下裂7/6，口裂8/4。从以上资料可见口裂发生较多，但这可能与母亲所患疾病、伴用其他药物和偶然性有关。
4）致癌性：甲硝唑对小鼠有致癌作用，对大鼠或许亦有之，但对仓鼠及其他受试动物未观察到。文献检索有两篇关于5岁以下儿童发生肿瘤者与在宫内是否受甲硝唑暴露有关，作了回顾性队列研究，结果显示，未能证实儿童发生肿瘤与是否受药物暴露有因果关系。其中一篇报道则提到，胎儿在宫内受甲硝唑暴露是否能增加发生神经母细胞瘤的风险，需作进一步研究和观察。总之，根据现有的资料，尚未证实甲硝唑对人类有致癌作用。由于化学性致癌作用的潜伏期很长，故虽不能说甲硝唑对人类绝无致癌作用，但至少能说其对人类不存在很大的致癌风险。
孕妇、哺乳期妇女及儿童用药
甲硝唑用于临床已有近50年历史。美国FDA曾将本品列入妊娠应用C类药，但该药在产科临床应用比较广泛，普遍认为对胎儿还是安全的。20世纪80年代后，FDA将本品列为B类药。
有关妊娠期应用甲硝唑对胎儿安全性的研究报道很多，一般认为对胎儿是安全的，即使在早孕期使用也未见致畸影响。由于甲硝唑对人类胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察，因此在孕妇中使用有争议。厂家说明书中认为，孕妇在妊娠头3个月内患有滴虫或细菌性阴道病，不应采用甲硝唑治疗。美国疾病控制和预防中心（CDC）在1998年提出的对性传播疾病的治疗建议中，虽然认为甲硝唑可用于患有滴虫的孕妇，但未明确说明是否可用于早孕期。国内学者对孕早期能否应用甲硝唑治疗滴虫性阴道炎目前也未获共识。但如早孕期妇女患有阿米巴肝脓肿或厌氧菌感染，特需应用甲硝唑时，则对母儿都是利大于弊的。若早孕期妇女意外应用了甲硝唑，不能将这种情况视为医疗指征而作选择性流产。
经阴道应用的甲硝唑霜及栓剂等，其吸收入血的药物量仅为口服相同剂量的1/2。早孕期采用阴道局部用药治疗滴虫病或细菌性阴道病，从理论上讲对胎儿的影响要比口服的少，但最好还是回避应用。
哺乳期妇女单次口服甲硝唑2g后，2～4小时乳汁中药物浓度达到峰值，约为50～60μg/ml。若分次服用本品600mg/日或1200mg/日，则乳汁中平均药物浓度分别为5.7μg/ml和14.4μg/ml。甲硝唑的母乳/母血药物浓度比值为1.0。国内文献（2002年）对哺乳期妇女单剂量静滴甲硝唑（20mg/kg，N=8）后，采用HPLC法测定乳汁药物浓度，结果显示，乳汁中甲硝唑峰浓度时间为1.7±1.0h，峰浓度为20±5mg/L。经计算乳儿每日经母乳摄入的甲硝唑含量为3.02mg/kg，仅为甲硝唑用于婴儿治疗剂量的1/10～1/5。动物试验显示甲硝唑对幼鼠具有致癌作用，因此哺乳期妇女应慎用。甲硝唑的清除半衰期为8～10小时，因此美国儿科学会建议，若必须应用本品，乳母单次口服本品2g后，应暂停哺乳12～24小时。
儿童应慎用并减量使用。