除了AFP，肝癌新型标志物还有哪些？看最新指南推荐
2021年1月份，《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）》（下简称指南）发表，成为肝癌早诊早筛领域又一重磅工具，为临床医生诊疗原发性肝癌提供了必要依据和指导。
关于肝癌检测手段方面，该指南除了介绍到传统的肝癌血清标志物，如AFP等，还介绍了其它肝癌血清标志物，以及临床近几年新的血清生物标志物，不再局限于甲胎蛋白AFP。
应用最广泛的肝癌血清标志物AFP。在上世纪70年代，中晚期肝细胞癌就诊比例多，AFP的灵敏度可达72%～87%。但随着医学影像学的发展，早期肝癌诊断比例不断增加，AFP诊断肝细胞癌的价值也有所下降。
因为我们知道，AFP水平受到多种因素影响，如肿瘤的大小，在直径＜2cm的小肝癌中，AFP正常（<20ng/ml）的比例为50%～70%，这对发现早期肝癌作用有限。总体上看，AFP诊断肝细胞癌的灵敏度为25%～65%，特异度为80%～94%。
在2010年AASLD、2018年EASL已不再将AFP作为肝细胞癌诊断的必备指标。但在我国，就目前的临床现状来说，AFP监测对提高肝细胞癌诊断率仍具有重要意义。尤其在医疗水平有限的地区，AFP仍然是肝细胞癌监测的重要工具。另外，我国肝癌病例大多为HBV感染者发展而来，AFP监测可提高HBV相关肝细胞癌发生的早期预警。
PIVKA-Ⅱ（也称DCP），1984年首次报道在肝细胞癌患者血清中升高。研究数据显示，PIVKA-Ⅱ诊断肝细胞癌诊断灵敏度为66%，特异度为89%。PIVKA-Ⅱ在不同肿瘤大小、不同人群以及不同病因中，诊断肝细胞癌的能力均优于AFP。我国多中心研究也显示，PIVKA-Ⅱ在区分肝细胞癌与对照之间的正确率比AFP高6.2%～20.7%。PIVKA-Ⅱ和AFP的形成机制不相同，在AFP阴性的肝细胞癌患者中，PIVKA-Ⅱ诊断肝细胞癌的AUC为0.86。因此，AFP与PIVKA-Ⅱ联用，可提高对肝细胞癌早期检出率。
AFP岩藻糖基化变异体AFP-L3。研究数据显示，AFP-L3诊断肝细胞癌的总体灵敏度和特异度分别为48.3%（45.9%～50.7%）和92.9%（91.6%～94.0%）。基于性别、年龄和AFP、AFP-L3、DCP三种血清标志物构建的GALAD模型，诊断早期肝癌的敏感性与特异性分别为85.6%、93.3%，区别肝癌与慢性肝病AUC大于0.9，且该模型不受病因及抗病毒治疗的影响。
除了以上三种常用的外，肝细胞癌蛋白标志物还包括：α-L-岩藻糖苷酶、血清铁蛋白、骨桥蛋白、Glypican-3、热休克蛋白90α、高尔基体蛋白73、热激蛋白27和Dickkopf1等。但是这些生物标志物在其他恶性肿瘤、肝硬化或慢性肝炎患者中也会增高，这就限制它们作为肝癌标志物的应用价值。
1. 微小RNA（miRNA）：研究分析显示，诊断肝细胞癌的灵敏度和特异度均>80%的单一miRNA，包括miR-130b、miR-150、miR-182、miR-215和miR-96。尤其重要的是，在BCLC 0期的早早期肝癌中，miRNA组合检测的诊断灵敏度和特异度也可分别达到86.1%和76.8%。由7种miRNA（miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a和miR-801）组成的肝癌诊断试剂盒，其区分肝癌患者和正常人群的正确率达94.1%。但miRNA作为一种新的标志物，目前临床应用也存在一些问题，主要包括重复性欠佳，仍有待大样本、多中心临床验证其应用价值。
2. 液体活检：液体活检作为精准医学时代检测的标志物，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、肿瘤相关甲基化、循环游离DNA（cfDNA）、长链非编码RNA等。目前有些已在临床开始使用。ctDNA相关基因的改变，例如p15、p16、APC、SPINT2、SFRP1、p16INK4a、TFPI2、GSTP1和RASSF1A与肝细胞癌发生和发展有关。研究显示，cfDNA甲基化，在诊断肝癌方面具有高灵敏度和特异度，且与肿瘤大小、肿瘤分期和治疗应答等密切相关。但是液体活检的成本相对较高，限制了其用于肝癌的筛查和监测。
指南强调，除AFP外，包括AFP-L3和PIVKAⅡ以及其他血清蛋白标志物、液体活检在内所有新的标志物，均需要经过EDRN提出的肿瘤标志物发现和验证的5个临床阶段的充分评估，才能将其作为肝癌筛查、监测或诊断的指标。
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本文整理自原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）
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