综述 | Cell Host&Microbe: 针对肠道微生物群的治疗药物开发的严格pipeline
编译：仰望星空，编辑：小菌菌、江舜尧。
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在许多临床情况下，肠道微生物组的恢复是一种有前途的预防和治疗策略。尽管粪便微生物菌群移植（FMT）作为一种针对肠道微生物回复的疗法在难治性艰难梭菌感染，炎症性肠病，溃疡性结肠炎和克罗恩病中均取得了可喜的结果。但是在将FMT制剂用作药物的产品设计、管理和实施临床试验中依然存在许多挑战，本文这里对在设计和实施这些策略时的科学的和临床的挑战以及如何标准化相关药物的开发进行了讨论。
论文ID
原名：Therapeutics Targeting the Gut Microbiome: Rigorous Pipelines for Drug Development
译名：针对肠道微生物群的治疗药物开发的严格pipeline
期刊：Cell Host&Microbe
IF：15.753
发表时间：2020.01.22
通讯作者：Kate A. Markey
作者单位：纪念斯隆-凯特林癌症中心，纽约
前言
用理想的粪便产品将胃肠道微生物组恢复到最佳健康状态既是巨大的挑战，也是令人振奋的机遇。粪便微生物菌群移植（FMT）在难治性艰难梭菌感染中获得了可喜的结果，与标准疗法相比，其治愈率很高。这一成功导致了其他一些尝试进行微生物组操纵以治疗疾病的方法，并在炎症性肠病，溃疡性结肠炎和克罗恩病中得到了证明。在另一种以免疫介导的组织损伤为特征的病理形式的移植物抗宿主疾病中，正在进行试验，希望以微生物群为目标的疗法可以逆转同种免疫炎性损伤。当前，针对肥胖症和肠易激综合症等非炎性疾病以及针对儿童期控制微生物组以预防疾病的策略也已成为当前的研究主题。
在将FMT制剂用作药物的产品设计、管理和实施临床试验中存在许多挑战：
① 首先，健康人的最佳微生物组组成定义不清，人际变异性高，这可能是由于饮食、环境和药物暴露，以及医疗条件和遗传学的异质性影响所致。人类微生物组计划（HMP）的数据表明，健康的微生物组随时间推移相对稳定。但是，只有很少的大型纵向研究评估了其稳定性，并且尚不清楚随时间推移引起摄动的关键因素。
② 其次，受干扰的微生物群（理想情况下可通过FMT恢复）在各种疾病之间以及同一疾病的个体之间变化很大。尽管观察到几种炎症状态的营养不良可以被广义地表征为包括兼性厌氧菌的扩增，但却以严格的厌氧菌为代价，在大多数情况下，微生物群破坏的病理机制仍不清楚。
③ 最后，胃肠道与FMT产品的惰性容器还是显然不同的，并且可能是FMT成功的关键决定因素，这些因素仍有待确定，例如粘液层的环境，抗菌肽和IgA等。在所有这些不确定因素中，FMT还带来了有害的后果，由于旨在恢复微生物组的疗法，曾有患者发展为全身感染。因此，确定最佳的FMT药物，如何安全地使用它，以及何时安全使用它，都受到已知和未知的未知数的困扰。
图1.优化FMT面临的挑战。韦恩图强调了FMT作为疗法的多重挑战
主要内容
如何设计最佳微生物群？
迄今为止，已经采取了许多方法来识别和制备用于临床的FMT或类FMT产品，所有这些方法都有其优点和缺点（表1）。对安全问题的一种应对方法是采用自体FMT（auto-FMT），从患者样本中筛选出潜在的有害病原体，保存起来，然后在发生微生物组被破坏的事件或时间段后再次施用于同一患者。因为这种方法依赖于在预期的微生物组修复之前需要从患者那里获得健康的微生物组样本，所以自体FMT仅限于计划或选择性进行的微生物组破坏（例如骨髓移植）。但是，从理论上讲，自体FMT方法的主要缺点可以通过在儿童时期在人群水平上进行粪便建库来解决（粪便菌群被认为可以在3岁以下的儿童中达到健康的成年人多样性）。遵循个人脐带血库的方法，可以长期保存，以应对未来的健康问题。为了使这种方法有效并在需要时可供患者使用，需要更多的努力，并且可能需要大量费用将潜在的移植物长时间保存起来。该方法有一个优点是，在将来进行应用时，可以对产品进行测序和其他表征方法，这些方法将在将来的某个时间成为最新技术，前提是必须进行大规模的建库业务。
在定向捐助者FMT中，即另一个人专门为某个患者捐款。缺乏及时表征的困难以及缺乏标准化的剖析方法都是这种方法的明显缺点。第二个原因是，与直接献血一样，传染源传播的风险可能更高，因为献血者可能会感到有压力向病者献血，因此不太可能透露其暴露情况和健康史。粪便库可立即提供经过筛选的捐赠者产品，如果这种策略在未来继续发展，则可从许多健康捐赠者那里获得汇集捐赠者产品的潜在来源。另外，最近在这些产品的接受者中发生不利的传染事件之后，对病原体进行可靠筛选的能力受到了严格的审查，因此从多个捐赠者那里汇集可能在近期都还是不可行的。但是，美国食品药品监督管理局（FDA）正在对捐献者筛查的指南进行更新，并可能为这种方法的更大成功铺平道路。
确定的细菌菌群或其可溶产物的移植似乎是唯一的方法，它将导致产生均一的产物，该产物既可生产又可调节至我们所期望的药剂标准。从理论上讲，可以生产大量FMT材料，并像对待任何药品一样进行质量评估，并在随机临床试验中进行测试。如今，这种方法的主要挑战在于难以选择该定义菌群的成员。这突显了我们对胃肠道内不同微生物组成的功能及后果的理解仍需要取得更多的进展。
我们应该在FMT研究中使用临床或微生物终点吗？
产品的具体选择还应由所需的作用机理来决定，但由于对FMT的成功的确切机制仍然知之甚少，因此该情况仍很复杂。表格2突出显示了FMT作为治疗剂的作用方式的关键考虑因素。有人可能认为FMT产品在一定程度上通过所有这些机制起作用，并且不同的途径对于每种独特疾病中评估FMT的状态对FMT成功至关重要。
提出了通过肠道微生物群及其产物调节宿主生理的多种途径，可以选择针对特定临床人群的FMT制剂来丰富所需的功能。例如，某些细菌的成分或物种具有免疫调节作用：它们可以在胃肠道中诱导Th17细胞，产生促进调节性T细胞的短链脂肪酸（SCFA）或胆汁酸，并影响组蛋白脱乙酰基作用。全身免疫反应也可以调节，包括检查点阻断引起的肿瘤反应和移植物抗宿主病。腔内细菌可调节粘膜结构和功能，包括屏障功能和粘液层完整性。细菌还可以通过在管腔内竞争资源或产生直接抑制其他物种的因子来发挥有效作用。该机制合理地解释了一些健康细菌组合物赋予其不仅对艰难梭状芽胞杆菌而且对多种耐多药生物例如肠球菌的定植抗性的能力。最后，细菌及其下游代谢产物对养分的利用会影响宿主生理。例如， SCFA是肠上皮细胞的重要能源，代谢产物三甲胺N氧化物具有促动脉粥样硬化和血栓形成的作用。
该领域如何发展成为标准药物开发的一部分的严格的临床前和临床研究？
为了在许诺的众多条件下实现安全和实现有效的FMT目标，我们必须同时解决几个问题，尤其是内源性微生物群落和FMT产品的特定疾病作用机制，这是一种预处理的理想方法，可以诱导细菌死亡。接受供体移植物的宿主微生物组，以及理想供体产品的工程设计（图1）。在骨髓移植之前优化条件治疗方案的想法在骨髓移植中具有丰富的历史。在这种情况下，通过调理方案消融宿主的造血成分（包括恶性和正常的）既可以直接控制疾病，又可以清除供体移植物的利基市场。 FMT试验设计可能包括评估有助于供体移植成功的条件疗法。例如，未吸收的抗生素的预处理过程对移植效率的影响可能是什么，以及剂量和时机如何？此外，我们应该记住，在某些情况下，调理方案本身可能通过减轻肠道微生物群落中致病成员的负荷而带来治疗益处。
需要高质量、精心设计的临床试验以及科学转化的方法，以了解成功的FMT机制。作为从事临床试验设计的研究者群体，我们应继续实施和进一步检查基于微生物组的终点，并在早期试点研究中就准备纳入控制组。研究应同时针对微生物学终点和临床终点，因此我们可以定义许多关键参数，例如最佳植入途径，调节方案和给药方案。在安全地提供这些治疗之前，需要把FMT作为每种疾病的治疗方法进行大规模的随机研究。但是，为了进行高质量的试验，FMT方法应继续进行优化，并遵循与任何治疗产品一样严格的实验室科学和周到的试验设计。
表2 未来研究可能存在的问题
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