【综述】垂体腺瘤患者的围手术期内分泌管理

引言垂体瘤包括在鞍区、鞍旁和鞍上区域发现的好多的（a plethora of）腺瘤性或非腺瘤性病变，其中垂体腺瘤(PAs)占90%。垂体腺瘤的患病率在每10万居民77.6至115.6例之间，过去20年来，由于影像学技术和激素测量的进步、医学界认识的提高、更频繁地使用和更容易获得成像设施等因素，垂体腺瘤的患病率不断上升。垂体腺瘤会超量分泌垂体激素(功能性腺瘤)，或在临床上是无功能的；它们可以表现为垂体激素超量或对周围结构有肿块占位效应，也可以在不相关原因的影像学检查中偶然发现。(除了目前选择药物治疗的泌乳素瘤)，垂体手术是治疗功能正常的垂体腺瘤、有神经-眼科表现或非常接近视神经通路的临床无功能垂体腺瘤、伴有视觉或神经功能恶化的垂体卒中患者的一线治疗方法。大部分垂体手术通过经蝶入路进行，术后围手术期和术后早期的管理需要由内分泌科医生、神经外科医生、耳鼻喉科医生、神经眼科医生和神经放射科医生组成的多学科团队协调。总的来说，对于患者的最佳围手术期和术后早期管理没有明确的共识，导致垂体中心之间甚至个体外科医生之间所采用的方法存在很大的差异。在接受手术切除的PAs患者的围手术期和术后早期医疗中，需要考虑的主要内分泌区域是中枢性肾上腺机能不全和水平衡障碍的评估和管理(表1)，以及功能性PAs患者激素缓解的评估。本章将集中讨论这些主题。表1垂体术后早期内分泌紊乱的评估和处理。下丘脑-垂体-肾上腺轴术前下丘脑-垂体-肾上腺轴完整的患者，围手术期不使用糖皮质激素(类固醇节制方案)监测肾上腺机能减退的症状或体征术后第1天和/或第2天-第3天评估轴，清晨血清皮质醇<414nmol/L (15μg/dL)(a)      开始糖皮质激素替代(通常术后6周)术后第一次内分泌随访重新评估轴，并进行动态测试(停用糖皮质激素24小时)术前下丘脑-垂体-肾上腺轴完整的患者行围手术期糖皮质激素替代术前中枢性肾上腺机能不全的患者术前或手术中立即给予应激剂量氢化可的松(b)(50-100mg IV)，如果手术不复杂，在48小时后逐渐减少到生理剂量监测肾上腺机能减退的症状或体征在术后早期(术后第2天或第3天和/或第7天)或术后第一次(通常是术后6周)全面内分泌评估时对轴进行评估如果在术后早期评估轴:(停用氢化可的松24小时)早晨血清皮质醇<414nmol/L (15μg/dL),继续糖皮质激素的替代(通常术后6周)术后第一次内分泌，重新评估轴，并进行动态测试(停用糖皮质激素24小时)库欣病患者节制类固醇方案监测肾上腺机能减退的症状或体征术后2 - 3天每隔6小时测量血清皮质醇水平肾上腺危象时开始糖皮质激素，和/或血清皮质醇水平提示缓解围手术期糖皮质激素的替代术前或术中立即应急剂量氢化可的松(b）(50-100mg IV)给药，如果手术不复杂，则逐渐减少至替代剂量的两倍左右监测肾上腺机能减退的症状或体征肾上腺危象中氢化可的松的持续使用和/或术后第一周的血清皮质醇水平(停用氢化可的松24小时)显示缓解库欣病缓解标准早晨血清皮质醇:<138 nmol / L(5μg / dL)(c)午夜血清或唾液皮质醇(轻度或周期性库欣病及手术前因降低皮质醇药物所致的正常皮质醇血症):正常的皮质醇昼夜节律水平衡失调尿崩症监测液体摄入量(如果没有其他液体原因，每24小时最多摄入2L液体)和排尿量，对容积状态的评估和每天对血清电解质、血浆渗透压和尿液渗透压(或尿比重)测量诊断:多尿症(连续3小时尿量>250mL/h或每天>3L)属于低渗性(尿液渗透压<300mOsm/kg和/或尿液比重&<1.005) -排除其他原因如发生尿崩症:·让患者口渴时饮水·对若有高钠血症和受损口渴或精神状态改变的患者，每天两次使用去加压素或水溶性加压素治疗·评估液体摄入量和尿排出量-每天两次血清钠测量抗利尿激素分泌不当综合征通常出现在垂体手术后4 - 10天(患者出院时)如有低钠血症症状，则门诊测定血清钠含量(d)如为低钠血症，应排除肾上腺机能减退轻度和无症状的中度低钠血症应限制液体入院严格限制液体，频繁监测钠，并在严重或症状性低钠血症的情况下可能高渗盐水给药脑耗盐综合征（非常罕见）因尿钠排泄引起的多尿症、低钠血症和低血容量监测脱水的临床体征和症状治疗包括高渗液体给药a一些垂体中心使用270 nmol/L (10μg/dL)的临界值。b地塞米松是一些中心首选的糖皮质激素。c更严格的标准包括早晨血清皮质醇<28 nmol / L(1μg / dL)。d一些中心要求在术后第7天常规检查血清钠，而不考虑低钠血症的症状。

中枢性肾上腺机能不全每个诊断为垂体腺瘤（PA）的患者都需要术前评估垂体功能，以确定激素分泌过多或不足。对于继发性肾上腺功能减退和甲状腺功能减退的患者，应开始替代治疗，而对于性腺激素功能减退的患者，如果性腺激素减退不会明显延迟，则可推迟到手术后进行性激素治疗。了解患者的术前垂体储备情况有助于预测术后激素替代治疗的需要。所有诊断为肾上腺机能不全的患者都应在围手术期和术后早期使用糖皮质激素治疗。另一方面，对于术前下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)完整的患者，是否应在围手术期和术后早期使用预防性糖皮质激素(旨在替代手术可能导致的HPA损害)存在争议。或者是否应该采用节制类固醇的策略(旨在避免不必要的糖皮质激素暴露)。在这个主题上缺乏共识的情况下，垂体中心之间的相关实践有差异。在节制类固醇方法中，围手术期节制糖皮质激素，并仔细监测患者是否出现肾上腺机能不全。如果在围手术期和术后早期使用糖皮质激素替代，已公布的方案包括在手术前或手术中立即提供应急剂量的氢化可的松(静脉注射50-100mg)，然后在接下来的48小时内逐渐减少到生理剂量(前提是手术不复杂)。在一些中心，手术后的第一个24小时，持续静脉注射氢化可的松(每6小时50mg)，之后逐渐减少到标准口服替代剂量。虽然氢化可的松是糖皮质激素的选择，但在一些中心，地塞米松是首选，因为在术后HPA轴评估中缺乏对血清皮质醇测量的检测的干扰。所有接受垂体手术的患者，包括术前存在肾上腺机能不全的患者，术后都应进行肾上腺功能评估，因为HPA轴有恢复的可能。这可以在术后的头几天完成，特别是在节制类固醇的方法中，或者在手术后的六周左右，这时通常需要对垂体功能进行全面的评估。术后头几天的评估是基于早晨的血清皮质醇水平，因为用短期Synacthen(二十四肽促皮质素)检测进行动态测试在当时是不可靠的。人们提出了各种不同的临界值(主要取决于所使用的皮质醇测定法)，在临界值以下应考虑糖皮质激素替代。在一些垂体中心，早晨皮质醇水平为414nmol/L (15μg/dL)的在术后第一天(按节制类固醇方案)，第二天，或第三天(按节制类固醇方案以及在手术中接受糖皮质激素替代的患者，必须在测量皮质醇前停止使用激素24小时)作为预测术后肾上腺机能减退的阈值；低于此水平时，给予或继续使用糖皮质激素，六周后对HPA轴进行重新评估。在其他中心，(在上述时间点测量的)糖皮质激素给药或继续使用的皮质醇阈值为270nmol/L (10μg/dL)。值得注意的是，有人提出术后早期连续的早晨皮质醇测量是预测HPA轴完整性的有用预测指标。 进一步采用的方案包括为所有患者提供糖皮质激素替代，随后在术后一周的早晨用皮质醇水平评估肾上腺功能(24小时停用糖皮质激素)；值≧414nmol/L (15μg/dL)排除肾上腺功能不全。需要强调的是，在评估是否需要糖皮质激素替代时，除了术后皮质醇水平外，还需要考虑患者的临床情况(肾上腺机能不全的表现)，以及存在多种垂体前叶激素缺乏和水平衡失调。最后，在第一次(通常是在术后6周)完整的术后HPA轴激素评估前，所有患者都由垂体中心持续糖皮质激素给药替代，。库欣病(CD)患者是一个独特的群体，因为成功切除肿瘤，预计会导致肾上腺机能不全，这是由于以往高皮质醇血症导致的正常HPA轴活性受到抑制。与其他类型的垂体腺瘤一样，提供预防性的围手术期和术后早期糖皮质激素的必要性仍然是一个“灰色地带”，不同中心的治疗方法各不相同。如果在手术中没有使用糖皮质激素，在术后的头2 - 3天，每隔6小时测量一次血清皮质醇水平，并仔细监测患者出现的肾上腺机能不全的症状和体征。如果肾上腺危象或血清皮质醇下降到提示库欣病缓解的特定临界值以下，应立即提供糖皮质激素(请参见“”激素分泌型垂体腺瘤患者缓解评估“”部分)。其他中心在围手术期给予糖皮质激素应急剂量，然后在术后早期逐渐减少到正常替代剂量的两倍左右，随后安排手术结果的生化评估。水平衡失调在垂体手术后的早期，水调节紊乱相对常见，主要是由于抗利尿激素(ADH)释放的改变所致。及时发现这些因素至关重要，需要监测液体摄入量和尿量，评估容积状态，测量血清电解质，以及每日或每日两次的血浆渗透压和尿液渗透压(或如果渗透压测定不可行，测试尿液比重)。尿崩症尿崩症(DI)并不是垂体手术后立即出现的罕见情况，自2000年以来发表的研究报告中，尿崩症的发生率在10%到20%之间。虽然它被描述为在手术后14天出现，但它最常见的是在术后的头两天观察到。术后发生DI的预测因素的数据并不一致，但根据系统综述，只有Rathke s裂囊肿与术后DI发生的风险增加相关，而垂体肿瘤大小/体积的增加可能是另一个预测因素。术后DI可以是暂时的(这是最常见的情况)，也可以是永久性的，具体取决于对神经垂体柄和/或下丘脑的ADH释放和合成的破坏程度。很少观察到三相反应（triphasic response）；第一阶段以DI为特征，由于神经垂体轴突功能障碍导致ADH分泌减少，通常持续3 - 4天。随后由于不受控制的从腺体后叶释放存储的ADH，导致抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)，有一段时间的低钠血症和不当的抗利尿；这种情况发生在术后4到10天。最后，在最后一个阶段，DI复发，由于ADH存储的耗尽，它可能会延长或(大多数情况下)永久性。术后DI的主要特征是低渗性(尿渗透压<300mOsm/kg和/或尿比重<1.005)多尿(定义为连续3小时尿量>250mL/小时或每天>3L )，如果不进行治疗，可导致血清高渗和高钠血症。强烈的口渴和由此产生的多饮也是DI的一个常见特征，但在过度下丘脑损伤的情况下也可能出现渴感减退性（adipsic）DI。在诊断DI之前，需要排除其他导致多尿的原因，包括葡萄糖尿、术中及术后大量输液、肢端肥大症患者的血清生长激素(GH)水平突然下降(由于生长激素超量，引起先前的三倍间隙液体潴留，导致显著利尿)。对于轻度且无明显多尿的患者，能够饮水止渴，并将钠水平维持在正常范围内，不需要治疗。在高钠血症(钠水平>145mmol/L)患者和有口渴受损或有精神状态改变的患者中，需要用去氨加压素或水溶性加压素（aqueous vasopressin）治疗(在一些中心，由于其作用时间较去氨加压素更短，因此将其作为首选)。同时密切评估液体摄入量和尿排出量，以及每日两次测定血清钠水平。与口服或鼻内制剂相比，皮下注射去氨加压素或抗利尿激素更为可取，剂量尽可能低，频率尽可能高，旨在避免过度治疗和随后的低钠血症(特别是在短暂性DI和可能随后的SIADH期的情况下)。抗利尿激素分泌不当综合征接受垂体手术的患者也可能出现术后SIADH，导致低钠血症(血清钠水平<135mmol/L)，这可以是孤立的，或者是前面提到的三相ADH反应的间期，或归因于感染、疼痛或药物。去氨加压素或抗利尿激素过度治疗也会导致低钠血症。抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）通常在垂体手术后4- 10天出现。考虑到患者通常在术后第2天或第3天出院，如果出现低钠血症症状(头痛、头晕、恶心、呕吐，严重者会出现精神状态改变和癫痫发作)，则需要检查血清钠。值得注意的是，在一些中心，患者在术后第7天进行常规血钠检查，而不考虑相关的症状。在低钠血症的患者中，肾上腺机能不全需要作为病因因素排除。在门诊环境下，通过限制液体和随访钠测量，轻度(130-134mmol/L)或无症状中度(125-129mmol/L)低钠血症可以得到保守管理。当血清钠达到值>132mmol/L或怀疑有DI发生时，应停止液体限制。在严重(<125mmol/L)或有症状的低钠血症的情况下，患者需要入院进行更积极的管理，包括更严格的液体限制，频繁的钠监测，如果需要，谨慎使用高渗盐水。目前，抗利尿激素受体的竞争性拮抗剂Vaptan正在被研究用于术后SIADH的治疗，尽管到目前为止，数据有限，但托伐普坦（tolvaptan）被认为比液体限制更为有效；然而，过度校正血清钠是一个重要的副作用。脑盐耗综合症脑盐耗综合征(CSWS)的特征是利钠导致多尿、低钠血症和低血容量。尽管它最常与中枢神经系统损伤(尤其是蛛网膜下腔出血)有关，但自1986年以来，有垂体手术后出现CSWS的患者的报道。考虑到治疗上的显著差异(CSWS的高渗液体给药与SIADH的限制液体给药)。这两种情况有相似的实验室特征(低钠血症和尿钠增加)，但是，与SIADH患者的正常血容量不同，CSWS患者有脱水的临床体征和症状。对缓解的分泌激素的垂体腺瘤患者的评估评估功能性PAs患者的疾病状态是提供术后早期医疗的一个重要因素；尤其在库欣病患者中，如果手术不成功，就需要立即决定后续的治疗方案。库欣病在术后早期确立库欣病缓解，是一项关键和经常具有挑战性的任务。迄今为止，对定义促肾上腺皮质激素细胞腺瘤切除术后缓解的标准尚未达成共识。测量术后第一周早晨的血清皮质醇是最广泛使用的方法，但尚未确定具体的临界值。缓解通常定义为肿瘤切除后7天内(围手术期接受替代的患者停用氢化可的松24小时)早晨血清皮质醇水平<138nmol/L (5μg/dL)。在其他垂体中心，应用更严格的标准(术后第一周早晨血清皮质醇值<50nmol/L [1.8μg/dL]或<28nmol/L [1μg/dL])。术后早期无法检测到的血清皮质醇水平是手术阳性结果的最佳预测指标，但它们不能消除库欣病复发的可能性。然而，需要指出的是，术后早期生化检测未证实有肾上腺机能减退的一小部分库欣病患者可在术后约2 - 3个月出现自发的晚期缓解。垂体手术后第一周测量的24小时尿游离皮质醇(UFC)排出（excretion）水平低也被用作库欣病缓解的标准。虽然对UFC浓度的临界值没有达成一致，<28 -56nmol/天 (10-20μg/天)被认为提示库欣病缓解。目前，因为难以获得足够的尿液收集和测量UFC，特别是在接受糖皮质激素治疗的患者收集前必须停止糖皮质激素至少24小时，只有少数垂体中心使用UFC作为术后早期疾病缓解的唯一标准。对于轻度或周期性库欣病患者，以及垂体手术前使用降皮质醇药物正常的皮质激素的（rendered eucortisolemic）患者，用午夜血清或唾液皮质醇确定疾病缓解。在这些情况下，正常的促皮肾上腺质激素细胞活性可能不会被抑制，晨间皮质醇水平以及UFC水平，在术后早期可能不会低。另一方面，缺乏皮质醇昼夜节律表明持续存在库欣病，而正常节律则表明库欣病的缓解。最后，术后早期用于评价库欣病缓解的其他参数包括血浆ACTH水平和地塞米松抑制试验的结果。然而，这两种方法均没有在临床实践中常规应用；这是因为评估术后血浆ACTH预测价值的研究给出的是不确定的结果，地塞米松抑制试验被认为是确认酷刑病缓解的较不准确的方法。肢端肥大症对于肢端肥大症患者，至少在术后12周通过测量血清胰岛素样生长因子1 (IGF-1)、随机生长激素水平，如果需要，通过口服糖耐量试验来术后评估疾病状态。术后第2天或第3天检测到的低的血清生长激素水平可能意味着术前未接受生长抑素类似物治疗的患者的长期缓解；尽管如此，一个被广泛接受的界限还没有被定义。另一方面，术后早期GH值升高并不一定预示持续性疾病，因为它可能只是反映手术应急。术后早期生长激素以及IGF-1水平的降低率(与术前的相比)也被研究作为长期缓解的预测因素。泌乳素瘤对接受多巴胺激动剂治疗有抵抗或不耐受的泌乳素瘤患者、伴有视力障碍的垂体卒中患者、视神经通路受压的囊性肿瘤患者以及发生脑脊液漏的患者，可考虑进行垂体手术；对于患有泌乳素微腺瘤的年轻患者，手术也可能是一种选择，因为与终身多巴胺激动剂治疗相比，手术可能是一种更具成本效益的方法。在术前4周停用多巴胺激动剂后，术后早期(考虑到泌乳素的半衰期较短[大约50分钟]，甚至是术后第一天)血清泌乳素检测正常，表明缓解。然而，在大多数垂体中心，血清泌乳素水平是在术后一周和/或术后几周进行第一次完整的内分泌评估时测量的。结论接受垂体手术患者的围手术期和术后早期的内分泌医疗是其管理途径的重要组成部分。中枢性肾上腺机能不全、水平衡失调和库欣病缓解评估是这一时期的主要重点领域。有关HPA轴疾病的评估和监测的最佳方案，尚未达成共识，因此需要为临床实践提供方法上可靠的研究。要点●接受手术治疗的垂体腺瘤患者必须密切监测潜在的术后内分泌并发症，包括中枢性肾上腺功能不全和水平衡障碍。●术前肾上腺机能不全患者应在围手术期和术后早期给予糖皮质激素治疗；有关那些下丘脑-垂体-肾上腺轴正常的患者，对于最佳的治疗方法尚无相关共识，而且存在各种方案，从节制类固醇到围手术期逐渐减少糖皮质激素的应急剂量（ranging from steroid-sparing to perioperative administration of stress dose glucocorticoids with gradual tapering）。需要精心设计的研究来建立最为安全有效的方法。●术后早期也可出现水平衡紊乱，主要为尿崩症、(程度较轻的)抗利尿激素分泌不当综合征和极少数情况下的脑盐耗综合征(cerebral salt-wasting syndrome)。