《热心肠日报》2020榜单-年度100篇肠道研究论文
2020 年是极不平凡的一年，新冠疫情的肆虐为全世界的科研工作带来了巨大的挑战，但是即便如此，全球肠道科学研究仍然取得了颇多令人瞩目的成果和进展。
这一年里，《热心肠日报》进行了文章扩容，从原来的每天解读 8 篇新文献，升级为每天 9 篇。在解读的 3100 多篇肠道及其相关领域的 SCI 论文中，约 1/3 的文章影响因子超过15分，其中来自 Cell、Nature、Science 的文章 172 篇，来自 NEJM、Lancet、JAMA 的文章 46 篇。
在此，我们向所有取得为肠道科学研究做出贡献的科学家们表示热烈的祝贺！
为了对 2020 年做一个阶段性的回顾，我们对《热心肠日报》中收录的 2020 年发表的肠道领域研究论文和综述论文，进行了多维度的加权评分，在充分考虑杂志影响力、日报阅读数、转发和讨论数等客观数据的基础上，形成了 2020 年《热心肠日报》的 5 个年度榜单：
2020 年度榜单参评的文章共有 2896 篇，来自 73 个国家（地区）的 2682 个研究团队（以通讯作者数量计）， 发表在 416 种不同的期刊上，累计影响因子达到了 47056.74。据不完全统计（仅包括访问热心肠网站），截止今日，《热心肠日报》的读者累计访问了这些文章超过 350 万次。
本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“年度100篇肠道研究论文”。
提示：下述文章点击中文标题可直达日报，点击英文标题可访问论文官网。
① 1552名成年阑尾炎患者随机平均分为2组，分别接受阑尾切除术或抗生素治疗；② 基于欧洲五维健康量表评分（EQ-5D）评估30天时的健康状态，以作为主要终点；③ 在主要终点上，抗生素相比于阑尾切除术非劣，抗生素组患者有29%在90天内接受了阑尾切除术；④ 相比于阑尾切除术组，抗生素组患者的并发症更为常见（8.1/100人 vs. 3.5/100人）；⑤ 两组之间的严重不良事件发生率无显著差异。
A Randomized Trial Comparing Antibiotics with Appendectomy for Appendicitis
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
Duodenal Microbiota in Stunted Undernourished Children with Enteropathy
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 纳入65名患者（嗜酸性胃炎、十二指肠炎或二者皆有），接受每月4次高、低剂量AK002（一种抗Siglec-8抗体）或安慰剂；② AK002使胃肠道嗜酸性粒细胞计数平均降低86％，而安慰剂组为9％；③ AK002组患者有治疗反应的比例为63％，安慰剂组仅为5％；④ AK002组的总症状评分降低48％，而在安慰剂中降低22％；⑤ AK002组的相关不良事件与安慰剂相似，但AK002组发生轻度至中度输注相关反应的患者比例更高，合并AK002组为60％，安慰剂组为23％。
Anti–Siglec-8 Antibody for Eosinophilic Gastritis and Duodenitis
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 307名MSI-H–dMMR转移性结直肠癌患者随机等分为2组，分别接受帕博利珠单抗治疗或基于5-氟尿嘧啶的化疗；② 中位随访32.4个月后，帕博利珠单抗组患者的无进展生存期显著长于化疗组患者（16.5个月 vs. 8.2个月）；③ 随访24个月后，帕博利珠单抗组及化疗组患者的限制平均生存时间分别为13.7个月及10.8个月；④ 帕博利珠单抗组及化疗组患者的总应答率分别43.8%及33.1%，3级以上治疗相关不良事件发生率分别为22%及66%。
Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 纳入22名肥胖和2型糖尿病的成年人，11人通过低热量饮食减肥（饮食组），另外11人接受胃旁路术（手术组）；② 在饮食组和手术组中，受试者的平均体重分别降低了17.8％和18.7％；③ 两组之间在对葡萄糖的平均抑制能力的增加、对胰岛素诱导的葡萄糖利用的增加、对多器官胰岛素敏感性的改善、对β细胞功能的改善、对24小时血糖和胰岛素水平的改善、对身体组成的改善等方面无显著差异；④ 上述改善均与体重降低相关。
Effects of Diet versus Gastric Bypass on Metabolic Function in Diabetes
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 纳入4个医疗中心（2个队列）1362例接受异体造血细胞移植的患者，分析粪便菌群及与随访期间死亡风险的关联；② 治疗过程中患者菌群多样性降低，并出现单菌优势（肠球菌和链球菌最常见）；③ 移植后7-21天期间的菌群多样性与死亡风险相关，2个队列中高菌群多样性患者的死亡风险分别降低29%和51%，但在接受去除T细胞的移植物的患者中未见这种关联；④ 患者移植前的菌群多样性已低于健康人，基线菌群多样性低也与死亡率升高相关。
Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 140名每周饮酒10份（1份含有12g纯酒精）以上，且曾有过阵发性或持续性心房颤动的受试者平均分为2组：戒酒组与对照组；② 戒酒组每周的平均酒精摄入量从16.8份降至2.1份（减少87.5%），对照组每周的平均酒精摄入量从16.4份降至13.2份（减少19.5%）；③ 戒酒组的心房颤动复发比例为53%，显著低于对照组的73%，且戒酒组心房颤动复发的时间更迟；④ 在6个月的随访期间，戒酒组的心房颤动负荷（心房颤动所占时间比）显著低于对照组。
Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial Fibrillation
New England Journal of Medicine [IF:74.699]
① 纳入1676名患有幽门螺杆菌感染的胃癌患者一级亲属，832名接受幽门螺杆菌（H. pylori）根除治疗，844名为安慰剂组；② 在9.2年中位随访期间，治疗组和安慰剂组分别有10人（1.2%）和23人（2.7%）发生胃癌，危险比0.45；③ 治疗组发生胃癌的10例患者中，5例具有持续性H. pylori感染；④ 根除H. pylori感染的608人中，5人（0.8%）发生胃癌，持续性感染的979人中，28人（2.9%）发生胃癌，危险比0.27；⑤ 不良事件轻微，在治疗组中比安慰剂组更常见。
Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment
Lancet [IF:60.392]
① 随访期间观察到溃疡性结肠炎（UC）队列中有1336例结直肠癌（CRCs）（1.29/1000人-年），参考个体中9544例CRCs（0.82/1000人-年）；② 同一时间段内，UC队列中639例患者死于CRC（0.55/1000人-年），参考个体为4451例（0.38/1000人-年）；③ UC患者CRC分期分布低于匹配的参考个体，但考虑到肿瘤分期，UC和CRC患者的CRC死亡风险仍在增加；④ 超额风险在日历期下降：最后五年随访期内，UC患者患CRC风险率为1.38，CRC导致的死亡风险率为1.25。
Colorectal cancer in ulcerative colitis: a Scandinavian population-based cohort study
Lancet [IF:60.392]
① 用深度学习分析结直肠癌患者肿瘤组织H&E染色切片图像，开发用于预后预测的生物标志物；② 训练、调试、测试和检验队列，分别包括828、1645、920和1122例患者；③ 在验证队列的初步分析中，该生物标志物的不良预后与良好预后的危险比为3.84；④ 对已建立的、单变量（pN分级、pT分级、淋巴管浸润和静脉血管浸润）分析具有显著性的预后标志物进行调整后，该危险比为3.04；⑤ 该标志物可改进对患者预后的风险分层，或能指导辅助疗法选择。
Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome: a discovery and validation study
2020-02-01, doi:10.1016/S0140-6736(19)32998-8
Lancet——[IF:60.392]
① 861名平均45岁的林奇综合征患者随机分为2组，427名每日服用600mg阿司匹林，434名每日服用安慰剂，干预维持2年以上，平均随访10年；② 随访期间，阿司匹林组及安慰剂组中分别有40名（9%）及58名（13%）患者发展出结直肠癌；③ 意向性治疗分析及按治疗方案分析显示，阿司匹林组患者的结直肠癌风险显著降低；④ 阿司匹林对结直肠癌发病率的降低作用在干预5年后才显现，并可维持10年以上（多至20年）；⑤ 阿司匹林对于其它癌症的发病率无显著影响。
2020-06-13, doi:10.1016/S0140-6736(20)30366-4
JAMA [IF:45.54]
① 纳入英国23家养老院中310名老人（平均85岁），随机分为2组，一组每天服用益生菌胶囊（鼠李糖乳杆菌GG+动物双歧杆菌乳亚种BB-12），对照组服安慰剂，持续1年；② 两组在试验期间的抗生素使用时长无显著差异，益生菌组为12.9天，对照组为12.0天；③ 120名受试者发生了283起不良事件（益生菌组150、对照组133），两组的住院事件分别为94和78起，死亡事件为33和32起；④ 每日口服益生菌未能减少养老院老人的感染相关抗生素使用。
2020-07-07, doi:10.1001/jama.2020.8556
JAMA [IF:45.54]
① 1999-2016年间，共纳入31420名2至19岁青少年，对其饮食情况进行连续横断面调查；② 研究发现，AHA一级、二级饮食评分和2015健康饮食指数分别提高了27.0%、13.0%和11.2%；③ 根据AHA一级饮食评分，饮食质量差的青少年比例下降了20.7%，而饮食质量中等和理想的比例分别增加20.5%和0.18%；④ 2015-2016年，仍有一半以上的青少年饮食质量较差，且青少年饮食在不同社会人口学亚组（父母教育，家庭收入，家庭食物保障状况）中的差异持续存在。
Trends in Diet Quality Among Youth in the United States, 1999-2016
2020-03-24, doi:10.1001/jama.2020.0878
JAMA [IF:45.54]
① 纳入478名中老年早期前列腺癌患者进行为期2年的随机临床试验，干预组接受电话行为干预，以促进每日食用≥7份蔬果，对照组给予癌症饮食宣传材料；② 对443名患者进行初步分析，干预组的蔬菜摄入量显著提高；③ 试验期间发生245例癌症进展，干预组和对照组的癌症进展时间无明显差异（风险比为0.96），24个月卡普兰-梅尔分析无进展百分比分别为43.5%和41.4%；④ 旨在增加蔬菜摄入的行为干预，未能显著降低早期前列腺癌患者的癌症进展风险。
Nature：正常菌群诱导的母源IgG，通过母乳保护后代抵御感染
① 来自母鼠的母源天然抗体，可保护无法产生IgA和IgG抗体的新生鼠，抵御肠产毒素大肠杆菌（ETEC）的肠内定植和感染，母乳中的IgG起关键作用；② 新生鼠肠上皮表达Fc受体（FcRn），不同于成鼠，新生鼠可将母乳中的IgG经FcRn从肠腔转运至血液；③ 母源抗体的产生依赖于其正常菌群，菌群中的特定成员（如肠杆菌科的Pantoea菌属）可诱导母鼠产生识别ETEC等其它肠杆菌科细菌的交叉反应性抗体，足以保护仔鼠抵抗ETEC。
Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection
2020-01-08, doi:10.1038/s41586-019-1898-4
Nature——[IF:42.778]
① 小鼠结肠（菌群最多的肠段）的神经网络有独特的基因表达谱，受遗传和菌群定植的共同调控；② 不同肠段肠神经元的芳香烃受体（AHR）表达水平与菌群载量一致，结肠神经的AHR表达最高，其AHR信号活化可诱导Kcnj12（调控神经元兴奋性）等效应基因的表达；③ 敲除神经Ahr基因，或过表达其负反馈调控因子CYP1A1，可导致小鼠结肠蠕动减少，该表型与清除菌群的小鼠类似；④ 在抗生素处理的小鼠的肠神经中表达Ahr，可部分恢复其肠道运动缺陷。
Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology
2020-02-05, doi:10.1038/s41586-020-1975-8
Nature [IF:42.778]
① 肠道固有层中，表达血管活性肠肽（VIP）的肠神经元与表达VIP受体2型（VIPR2）的CCR6+ 3型天然淋巴细胞（ILC3）细胞簇存在近距离互作；② VIPR2活化使ILC3生成的细胞因子IL-22减少，导致肠上皮细胞（IEC）产生的RegIIIγ等抗菌肽减少，可削弱肠屏障功能（加剧肠道致病菌移位），同时IEC的脂质结合和转运蛋白表达增加；③ 进食可快速活化VIP神经元，经VIP-ILC3轴引起肠道菌群的餐后变化，促进附于肠上皮的分节丝状菌生长，并增加脂质吸收。
Feeding-dependent VIP neuron–ILC3 circuit regulates the intestinal barrier
2020-02-12, doi:10.1038/s41586-020-2039-9
Nature [IF:42.778]
① 携带pks毒力基因岛的大肠杆菌可产生基因毒素colibactin；② 将人肠道类器官与大肠杆菌进行长期共培养（5个月），用全基因组测序分析类器官发生的基因突变；③ 与不产colibactin的大肠杆菌相比，pks+大肠杆菌主要使类器官发生两类特征性DNA突变（独特的单碱基替换和插入缺失特征）；④ 这些突变特征在一部分人类癌症样本（以结直肠癌为主）中也存在，包括一些致癌突变，提示这些突变可能是源于与产colibactin的pks+细菌的长期接触。
Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
2020-02-27, doi:10.1038/s41586-020-2080-8
Nature [IF:42.778]
① 肝脏中，酶ACLY能将果糖代谢产生的柠檬酸转化为乙酰辅酶A，为脂肪酸合成提供底物，但在小鼠肝脏中敲除该酶不能抑制果糖引起的肝脏脂肪生成；② 大剂量摄入时，肠道菌群将果糖转化为乙酸，在肝脏中被酶ACSS2转化为乙酰辅酶A，促进脂肪酸生成；③ 逐渐摄入果糖可促进其在小肠的吸收，这种情况下肝细胞中的柠檬酸裂解以及肠道菌群产生的乙酸，都参与肝脏脂肪生成；④ 果糖诱导ChREBP-β等肝脏脂肪生成相关基因的表达，不依赖于乙酰辅酶A代谢。
Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate
2020-03-18, doi:10.1038/s41586-020-2101-7
Nature [IF:42.778]
① 在果蝇中鉴定出肠间质细胞表达的跨膜亲离子受体Hodor，在维持幼虫发育中有重要作用，特别是在营养缺乏的情况下；② Hodor是可被锌离子激活的氯离子通道，介导了果蝇幼虫对于膳食锌的偏好；③ Hodor调节肠间质细胞的Tor信号和溶酶体功能，从而增加进食和激活脑中的胰岛素样信号，促进幼虫生长；④ Hodor参与维持肠腔的酸性环境、限制肠内微生物数量；⑤ Hodor样基因是昆虫特有的，或能作为蚊虫防控的药物靶点。
An intestinal zinc sensor regulates food intake and developmental growth
2020-03-18, doi:10.1038/s41586-020-2111-5
Nature [IF:42.778]
① 发现肠间质中一群表达环氧酶2（Ptgs2）的成纤维细胞，可将花生四烯酸加工成高度不稳定的前列腺素E2（PGE2）；② 成纤维细胞中敲除Ptgs2抑制肿瘤发生；③ PGE2促进Sca-1+干细胞增殖，Hippo通路效应蛋白Yap驱动再生/致瘤程序；④ Yap对Sca-1+细胞扩增和肿瘤早期发生是必需的，并可定位于小鼠和人腺瘤细胞核中；⑤ PGE2通过受体Ptger4促进Yap去磷酸化、核移位和转录；⑥ 上皮细胞敲除Ptger4导致干细胞再生重编程，抑制Sca-1+细胞扩增和散发肿瘤发生。
Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche
2020-04-01, doi:10.1038/s41586-020-2166-3
Nature [IF:42.778]
① 次级胆汁酸3β-羟基-脱氧胆酸（isoDCA）可作用于树突状细胞（DC），抑制其免疫刺激作用，促进诱导外周调节性T细胞（pTreg）；② 敲除DC中的核受体FXR能增强其诱导Treg的能力，这些DC与isoDCA处理的DC有相似的基因表达谱（增强抗炎作用），提示isoDCA可拮抗FXR介导的转录调控；③ 构建参与产生isoDCA的工程拟杆菌菌株，与闪烁梭菌组成将胆酸转化为isoDCA的最小菌群定植于小鼠中，能以依赖于Foxp3增强子CNS1的方式增加结肠RORγt+Treg。
Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells
2020-04-15, doi:10.1038/s41586-020-2193-0
Nature [IF:42.778]
① 与人工甜味剂相比，小鼠更偏好含葡萄糖（或其类似物）的饮水，这是因为糖分子（而非甜味剂）能活化脑干孤束尾核（cNST）中的神经元；② 这种作用由肠-脑轴神经回路介导，向小鼠肠道中直接注入葡萄糖，可作用于肠道内的糖转运蛋白/感受器SGLT1，再经迷走神经节神经元，将糖信号传至大脑；③ 沉默该神经回路可抑制小鼠发展出对糖的行为偏好，而人为活化该回路可使小鼠建立新的行为偏好。
The gut–brain axis mediates sugar preference
2020-04-15, doi:10.1038/s41586-020-2199-7
Nature [IF:42.778]
① 用高通量方法分析B细胞的V（D）J重组和体细胞超突变（SHM）谱，研究小鼠肠道派氏结（PP）生发中心（GC）的B细胞受体（BCR）库；② 鉴定出一类在不同小鼠的PP GC中均大量扩增的共有的BCR克隆型（大多在免疫球蛋白重链中有典型的CDR3），以及这些克隆型中被反复选择的SHM；③ 这些共有的克隆型中有些依赖于肠道菌群，并编码对细菌聚糖的反应抗体，而有些则与肠道菌无关；④ BCR在肠道PP GC中受到来自菌群和非菌群抗原的筛选，并经历亲和力成熟。
BCR selection and affinity maturation in Peyer’s patch germinal centres
2020-05-06, doi:10.1038/s41586-020-2262-4
Nature [IF:42.778]
① Bact2肠型被认为是与系统性炎症相关的潜在菌群失调肠型；② 纳入欧洲BMIS队列的888人分析粪便宏基因组，发现他汀类药物对菌群组成差异的解释力最大；③ 在不使用他汀的人中，Bact2肠型与BMI正相关，瘦人中仅3.9%为该肠型，而在超重者中增至17.73%；④ Bact2肠型个体的系统性炎症水平，高于基于肥胖状态的预测；⑤ 他汀治疗与Bact2肠型比例降低相关，使用他汀的肥胖者中仅5.88%为Bact2肠型，这一规律在其他数据集和队列中也得到验证。
Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis
2020-05-06, doi:10.1038/s41586-020-2269-x
Nature：易感基因突变会不会引起神经炎症，肠道菌群或有决定性作用
Nature [IF:42.778]
① C9orf72缺陷小鼠在不同动物房（H和B）饲养时，其生存率、炎症和自身免疫表型有明显区别，与肠道菌群的差异有关；② 与病情轻、生存久的B鼠相比，病情重、生存短的H鼠的菌群多样性较低，一些微生物的丰度也不同，H鼠粪便的免疫刺激性更强；③ 长期使用抗生素能预防和抑制H鼠的炎症和自身免疫表型，粪菌移植试验也支持肠道菌群的调控作用；④ 肠道菌群可调节外周免疫细胞对脊髓的浸润和小神经胶质活化，从而影响C9orf72缺陷小鼠的神经炎症。
C9orf72 suppresses systemic and neural inflammation induced by gut bacteria
2020-05-13, doi:10.1038/s41586-020-2288-7
Nature [IF:42.778]
① 肝脏迷走神经感觉传入神经纤维能间接感知肠道微环境（如菌群信号），并将信号传递到脑干孤束核，再经迷走副交感神经传至肠神经元，形成肝-脑-肠神经弧；② 该神经弧信号可激活肠道抗原呈递细胞（APC）的毒菌碱乙酰胆碱受体（mAchR），诱导APC表达ALDH，促进视黄酸合成，从而诱导和维持肠道中的外周调节性T细胞（pTreg）；③ 在结肠炎小鼠模型中，切断从肝到脑干的左迷走神经感觉传入，会导致结肠pTreg减少，增加结肠炎易感性。
The liver–brain–gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut
2020-06-11, doi:10.1038/s41586-020-2425-3
Nature [IF:42.778]
① 对细菌的7α-脱羟基代谢途径中的酶进行纯化和分析，在体外重构了该通路，解析了其中的还原反应部分；② 7α-脱羟基作用只需bai操纵子中的6个酶（BaiB/CD/A2/E/F/H）即可完成完整的8步反应，将胆酸转化为DCA；③ 胆汁酸分子甾体骨架中的A-B环会被短暂转化为一种高度氧化的中间体，作为之后BaiH和BaiCD两种Fe-S黄素酶介导的关键还原反应的底物；④ 用3个接合质粒将该通路完整转化到生孢梭菌中，获得的工程菌株具有产生DCA和LCA的能力。
A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome
2020-06-17, doi:10.1038/s41586-020-2396-4
Nature [IF:42.778]
① 定植于线虫肠道的普罗威登斯菌，能通过其表达的芳香酸脱羧酶生成神经递质酪胺；② 细菌产生的酪胺能弥补线虫对自身酪胺生物合成的需求，并影响线虫的感官决定，减少其对辛醇的规避；③ 细菌产生的酪胺经线虫的酪胺β-羟化酶转化为章鱼胺，后者作用于ASH伤害感受性神经元上的章鱼胺受体OCTR-1，来调节线虫的厌恶嗅觉反应；④ 定植了普罗威登斯菌的线虫在食物选择时呈现对这类细菌的偏好，这种偏好性依赖于细菌产生的酪胺和线虫的章鱼胺信号。
A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour
2020-06-17, doi:10.1038/s41586-020-2395-5
Nature [IF:42.778]
① 结合无菌和限菌小鼠模型、转录组学、神经回路示踪和化学遗传学等技术方法，分析菌群对肠道相关神经元的影响；② 清除肠道菌群会导致肠道外在交感神经中cFos表达升高（神经活性增加），这种对肠道交感神经活性的调控作用主要由菌群产生的短链脂肪酸等代谢物介导；③ 鉴定出参与这一调控作用的肠-脑-肠神经回路，涉及投射于远端肠道的迷走神经传入、多个脑干感觉核、运动前区谷氨酸能神经元（交感神经传出），能调控胃肠转运。
Microbiota modulate sympathetic neurons via a gut–brain circuit
2020-07-08, doi:10.1038/s41586-020-2474-7
Nature：卵巢-肠道轴对雌果蝇繁殖和肠道健康的双刃剑作用
Nature [IF:42.778]
① 雌果蝇交配后，其卵巢能产生大量蜕皮激素（一种类固醇激素）；② 蜕皮激素通过类固醇受体EcR和Usp，及其下游的转录因子Broad、核受体Eip75B和Hr3，刺激肠道干细胞（ISC）增殖；③ 蜕皮激素引起的ISC分裂存在2个阶段：早期的自发性分裂，和由此引发的肠上皮应激所诱导的后续分裂；④ 蜕皮激素促ISC增殖的作用，虽然能促进肠道生长、增强雌果蝇繁殖力，但也增加了雌果蝇发生衰老相关的肠道异型增生和肿瘤发生，对其寿命有潜在不良影响。
Fitness trade-offs incurred by ovary-to-gut steroid signalling in Drosophila
2020-07-08, doi:10.1038/s41586-020-2462-y
Nature：抑癌或促癌？肠道菌群决定了特定p53突变的功能
Nature [IF:42.778]
① 在两种WNT驱动的肠癌小鼠模型及其衍生的类器官中，两种常见的癌症相关p53突变在不同肠段起相反作用：在远端肠道促癌，在近端肠道抑癌；② 发挥抑癌作用时，突变型p53可通过减少转录因子TCF4与染色质的结合，抑制WNT通路活性，比正常p53更有效的抑制肿瘤；③ 肠道菌群会阻碍这种抑癌作用，而抗生素处理可使其恢复；④ 菌群代谢产物没食子酸介导了这一现象，补充没食子酸可破坏突变型p53对WNT通路的抑制功能，诱导由WNT驱动的肠细胞恶性增生。
The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic
2020-07-29, doi:10.1038/s41586-020-2541-0
Nature：特定菌群产物可活化HDAC3，促进肠道损伤修复
Nature [IF:42.778]
① 尽管肠道菌群可产生丁酸等组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制因子，但有菌小鼠的肠上皮细胞比无菌小鼠有更高的HDAC3活性；② 大肠杆菌等表达植酸酶的肠道细菌，可代谢膳食植酸产生三磷酸肌醇（IP3），IP3可直接活化HDAC3；③ 补充植酸或IP3，都能促进肠上皮增殖和损伤恢复，改善结肠炎小鼠病情和生存；④ IP3通过活化HDAC3，诱导小鼠结肠类器官生长，部分抵消丁酸的抑制作用；⑤ IBD患者肠内的细菌植酸酶丰度显著降低，IP3可诱导患者肠道类器官生长。
Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut
2020-07-30, doi:10.1038/s41586-020-2604-2
李海等Nature突破：菌群刺激塑造B细胞库，路径和顺序很关键
Nature [IF:42.778]
① 用单菌株短暂刺激无菌小鼠，不同刺激路径可塑造不同的B细胞Ig库，以抗体重链的差异为特征，主要发生在记忆B细胞和浆细胞中；② 肠粘膜刺激主要引起识别细菌膜组分的IgA寡克隆应答，IgA库多样性随细菌剂量增加而减少，系统刺激（血液）则诱导多样化的IgG库，识别细菌膜和胞质组分，其多样性随剂量而增加；③ 短暂的粘膜预刺激能大幅敏化之后系统免疫对同一菌株的反应性，反之则不行；④ 用两种菌先后进行系统刺激能增加IgG库多样性、促进对两种菌的应答，而粘膜刺激时第2种菌会削弱对第1种菌的IgA应答。
Mucosal or systemic microbiota exposures shape the B cell repertoire
2020-08-05, doi:10.1038/s41586-020-2564-6
Nature [IF:42.778]
① 诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）时，抗生素处理可减少攻击髓鞘的小肠CD4+ T细胞（MOG特异性T细胞），减轻病症；② 鉴定出小肠中的一株丹毒丝菌科细菌，单独定植到无菌小鼠时，能诱导肠上皮产生促炎因子SAA和IL-23，从而增强Th17细胞应答，加重EAE；③ 鉴定出小肠中的一株罗伊氏乳杆菌，其表达的UvrA是MOG模拟肽，对MOG特异性T细胞有弱激活作用；④ 这两株菌可协同促进EAE，同时定植两株菌的小鼠比无菌及单菌定植的小鼠病情更重。
Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords
2020-08-26, doi:10.1038/s41586-020-2634-9
Nature [IF:42.778]
① 抗生素处理（ABX）和无菌孕鼠的胚胎中，轴突生成相关基因表达异常、丘脑皮层轴突生长受损，影响后代成年后的触觉灵敏度；② 给ABX母鼠在孕前定植多菌株群落（特别是梭菌属为主的产芽孢菌），可预防后代的这些神经发育和行为缺陷；③ 母体菌群调控母体血液和胚胎大脑的代谢组，TMAO和咪唑丙酸等菌群相关代谢物能在体外促进胚胎丘脑轴突生长，给ABX孕鼠补充这些代谢物（而非SCFA）也能防止胚胎的轴突生长缺陷和之后的触觉行为异常。
The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice
2020-09-23, doi:10.1038/s41586-020-2745-3
Nature [IF:42.778]
① 开发一种基于图像的筛选平台，分析2789个靶点明确的化合物对小鼠肠道类器官表型的影响；② 鉴定出7种主要的肠道类器官表型（细分为15类），并推断、构建了调控肠道类器官发育和自组织的功能性基因互作图谱；③ 视黄酸信号在调控类器官再生表型上有重要作用，控制细胞离开再生状态，并驱动肠细胞分化；④ 内源性视黄酸代谢参与起始调控肠上皮细胞命运转换的转录程序，用类视黄醇X受体抑制剂进行短暂处理能改善小鼠肠道再生。
Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration
2020-10-07, doi:10.1038/s41586-020-2776-9
Nature [IF:42.778]
① 富含菌群的SPF小鼠中，肠道相关生发中心（gaGC）B细胞周转率较快，但高优势B细胞克隆选择较少见（仅5-10%的gaGC有高优势克隆），且其抗体与共生菌的结合性增强；② 而在无菌小鼠中，gaGC的B细胞选择被大大加速，超半数的gaGC中有高优势B细胞克隆，且不同个体间常见共有的优势克隆型，其抗体不识别食物、菌群等的常见抗原；③ 给无菌小鼠定植含12个菌株的菌群，不能消除这些共有克隆型，但能诱导由抗原驱动选择的识别共生菌的B细胞克隆。
Tunable dynamics of B cell selection in gut germinal centres
2020-10-28, doi:10.1038/s41586-020-2865-9
Nature [IF:42.778]
① 在稳态下，小鼠和人的脑膜中都含有分泌IgA的浆细胞，位于硬脑膜静脉窦周围，其数量随年龄增长和肠屏障损伤而增多；② 这些脑膜IgA+浆细胞受肠道菌群的影响，在抗生素处理鼠和无菌小鼠中数量很少，但在肠道重新定植菌群甚至单一细菌后能够恢复；③ B细胞受体测序证实，相当比例的脑膜IgA+浆细胞源于肠道，并能在迁入脑膜后发生局部克隆扩增；④ 脑膜IgA+浆细胞能在硬脑膜窦周截留病原体，防止其扩散进入大脑，保护大脑减少感染。
Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses
2020-11-04, doi:10.1038/s41586-020-2886-4
Nature [IF:42.778]
① 测量491名健康人的1251个血清代谢物，通过机器学习构建基于遗传、肠道菌群、临床参数、饮食、生活方式和人体测量数据等的模型，能显著预测76%的代谢物；② 饮食、临床参数和菌群的预测力较强，分别能显著解释335、337和182个代谢物的水平，大部分基于菌群的代谢物预测在另两个独立队列中得到验证；③ 饮食和菌群对代谢物的预测存在相互重叠和彼此独立之处；④ 在一项小型临床试验中，验证了吃全麦面包与血液胞嘧啶和甜菜碱升高的因果关系。
A reference map of potential determinants for the human serum metabolome
2020-11-11, doi:10.1038/s41586-020-2896-2
Nature [IF:42.778]
① 肝小叶中，髓系细胞（如肝巨噬细胞）和淋巴细胞（如NKT细胞）富集于门脉周区域，形成免疫区带现象；② 分析无菌和抗生素处理小鼠表明，这一现象是由肠道菌群诱导的；③ 肝窦内皮细胞通过MYD88感知菌群信号（如LPS），进而调节参与趋化因子（如CXCL9）梯度形成的细胞周基质组成，从而建立免疫区带化；④ 功能上，肝小叶内的免疫区带化使得门脉周区域优先发生局部促炎反应，从而形成保护屏障，抵抗血液中的病原体扩散及其引发的肝组织损伤。
Commensal-driven immune zonation of the liver promotes host defence
2020-11-25, doi:10.1038/s41586-020-2977-2
Nature：近千名患者的动态数据揭示，肠道菌群与免疫细胞的密切互作
Nature [IF:42.778]
① 在接受中性粒细胞移植的患者中，自体粪菌移植可显著增加体内的中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞的数量；② 干细胞移植来源及药物使用对免疫重建动态有显著影响，移植脐带血后的免疫重建速度慢于移植外周血，G-CSF加速中性粒细胞恢复；③ 肠道菌群组成与免疫重建动态相关，如高丰度的粪杆菌属、瘤胃球菌属及Akk菌属与中性粒细胞的恢复速率增加相关；④ 免疫细胞也可对菌群重建产生影响，如淋巴细胞数量与活泼瘤胃球菌的生长速度呈正相关。
The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans
2020-11-25, doi:10.1038/s41586-020-2971-8
Nature [IF:42.778]
① 开发一种菌群原位成像方法HiPR-FISH，能在单轮成像中对数百种细菌进行区分，获得单菌分辨率水平的菌群空间分布图；② 通过基于两步探针杂交的二进制条码方案+对10种荧光团的光谱组合进行机器学习解码，HiPR-FISH最多可区分1023种细菌；③ 用该方法揭示了抗生素对小鼠肠道菌群空间网络的破坏，以及人口腔菌斑菌群空间结构的纵向稳定性；④ 用HiPR-FISH结合超分辨率成像技术，揭示了人不同口腔细菌内的核糖体分布模式。
Highly multiplexed spatial mapping of microbial communities
2020-12-02, doi:10.1038/s41586-020-2983-4
Nature：一种致病真菌多糖激活炎性体，保护宿主抵抗感染和肠炎
Nature [IF:42.778]
① 烟曲霉菌的菌丝胞壁多糖半乳糖胺半乳聚糖（GAG）是一种病原体相关分子模式（PAMP），能激活宿主的NLRP3炎性体，GT4C是GAG的潜在合成酶；② 机制上，GAG分子中的半乳糖胺亚基能与核糖体蛋白结合，从而阻断细胞内的蛋白质翻译，并诱导内质网应激，导致炎性体活化；③ GAG诱导的炎性体活化，不仅可保护小鼠抵抗烟曲霉菌感染（表现为缺乏GAG的菌株毒力强、过表达GAG的菌株毒力弱），还通过促进IL-18生成减轻DSS诱导的小鼠结肠炎。
Galactosaminogalactan activates the inflammasome to provide host protection
2020-12-02, doi:10.1038/s41586-020-2996-z
Nature [IF:42.778]
① 小鼠脑桥臂旁核中表达强啡肽原的神经元（PBPdyn），能被上消化道（口腔、食管和胃）的整合机械感受信号激活，从而监控进食和饮水；② 在生理结构上，PBPdyn神经元通过颅神经和脊神经途径与上消化道相连，并经迷走神经接收胃扩张信号；③ PBPdyn神经元活化后会向下游脑区（包括下丘脑室旁核）传递厌恶性的持续性食欲抑制信号，阻止后续摄食行为的开始，从而通过负反馈机制来限制过量进食和饮水。
A neural circuit mechanism for mechanosensory feedback control of ingestion
2020-04-08, doi:10.1038/s41586-020-2167-2
Nature [IF:42.778]
① 在激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中，周期性的禁食或模拟禁食饮食（FMD）能增强他莫昔芬（TMX）和氟维司群（FULV）等内分泌疗法效果；② 其机制为降低促生长因子IGF1、胰岛素和瘦素（患者中也有同样现象），以及上调EGR1和PTEN来抑制AKT-mTOR信号；③ FMD结束后，IGF1和瘦素能维持较低水平，与长期抗癌效果相关；④ 与FULV+帕博西尼（靶向药）联用时，周期性FMD能促进肿瘤长期消退，逆转肿瘤耐药性；⑤ 禁食和FMD都能预防TMX引起的子宫内膜增生。
Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression
2020-07-15, doi:10.1038/s41586-020-2502-7
Nature [IF:42.778]
① 在缺乏丝氨酸的情况下，SPT可利用丙氨酸作为底物，催化具有抗癌作用的脱氧鞘脂的产生；② 靶向抑制线粒体丙酮酸载体可促进丙氨酸氧化，以减少脱氧鞘脂合成，从而促进肿瘤细胞的非粘附生长，与直接抑制SPT的效果类似；③ 限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸可诱导脱氧鞘脂的积累，同时抑制了小鼠异种移植模型中肿瘤的生长，而药物抑制SPT可恢复肿瘤生长；④ 抑制磷酸甘油酸脱氢酶以减少循环中的丝氨酸，可导致脱氧鞘脂的积累并抑制肿瘤生长。
Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth
2020-08-12, doi:10.1038/s41586-020-2609-x
厦门大学团队Nature突破：靶向干细胞的坏死性凋亡，或是治疗IBD新思路
Nature [IF:42.778]
① 组蛋白甲基转移酶SETDB1在肠道干细胞（ISC）中表达，在小鼠ISC中敲除SETDB1可引发肠道炎症，与基因组不稳定引起的ISC死亡有关；② 机制上，SETDB1通过抑制内源性逆转录病毒（ERV）来维持基因组稳定性，缺乏SETDB1会导致细胞产生大量ERV RNA，从而激活ZBP1介导的坏死性凋亡；③ 在炎症性肠病患者样本中，也检测到SETDB1下调、基因组不稳定、ERV、ZBP1上调和坏死性凋亡；④ 药物抑制坏死性凋亡通路中的RIP3，可改善SETDB1缺陷小鼠病症。
Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation
2020-03-25, doi:10.1038/s41586-020-2127-x
Nature [IF:42.778]
① 基于美国肠道项目数据发现BMI、年龄、性别、地理位置、饮酒频率、肠道蠕动情况（BMQ）、饮食等宿主变量与肠道菌群显著相关；② 在对照组和疾病组间匹配上述部分变量后，会显著减少两组间肠道菌群的差异程度，其中2型糖尿病菌群差异程度减少得最明显；③ 匹配后，抑郁症、自闭症、偏头痛等疾病中，对照组和疾病组间肠道菌群不存在显著差异；④ 饮酒频率对菌群会产生非冗余干扰；⑤ BMQ会对偏头痛和自闭症疾病的肠道菌群结果造成较大干扰。
Host variables confound gut microbiota studies of human disease
2020-11-04, doi:10.1038/s41586-020-2881-9
Nature [IF:42.778]
① 成年果蝇肠道中的嗉囊（类似胃的器官）受来自脑部的、表达抑肌肽（Ms，使昆虫肌肉松弛的神经肽）的神经支配；② 雌性果蝇交配后，类固醇（蜕皮素）和肠内分泌激素（鞣化激素）作用于脑中的Ms神经元，对其进行功能重塑，使这些神经元释放Ms到嗉囊肌肉；③ 这能增强嗉囊的动态扩张能力，提高其抽吸力，从而增加交配后雌果蝇的摄食量，提高繁殖力；④ 这种在繁殖期间特异性活化的肠神经功能，在促进母体增加食物摄入中发挥关键作用。
Enteric neurons increase maternal food intake during reproduction
2020-10-28, doi:10.1038/s41586-020-2866-8
Nature [IF:42.778]
① 染色体11q13.5上的一个远端增强子在CD4+ Treg中发挥作用；② 该增强子招募转录因子STAT5及NF-κB，以介导lrrc32基因的表达，后者编码糖蛋白A为主的重复序列（GARP）；③ 敲除该增强子的小鼠的Foxp3+ Treg中缺失GARP的表达，并无法抑制诱导的结肠炎；④ 人Treg中，该增强子与lrrc32基因的启动子区域结合，增强子的风险变异（rs11236797）与组蛋白乙酰化修饰减少及GARP表达降低相关；⑤ CRISPR驱动的基因激活作用于rs11236797附近促进GARP表达。
A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells
2020-05-13, doi:10.1038/s41586-020-2296-7
Nature [IF:42.778]
① STAT3是TH17细胞分化的关键调控因子，其Cys108能发生可逆的棕榈酰化过程；② 棕榈酰转移酶DHHC7能使STAT3发生棕榈酰化，促进其膜定位和磷酸化（p-STAT3）；③ 而酰基蛋白硫酯酶2（APT2）使p-STAT3发生去棕榈酰化，促进其入核驱动下游基因转录；④ 这种棕榈酰化-去棕榈酰化循环能增强STAT3活化，促进TH17细胞分化；⑤ DHHC7和APT2在炎症性肠病（IBD）患者中上调；⑥ 小鼠模型中，用药物抑制APT2或敲除编码DHHC7的基因，能够减轻IBD症状。
A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis
2020-10-07, doi:10.1038/s41586-020-2799-2
Nature：婴儿肠道病毒组定植分两步，母乳喂养保护作用显著
Nature [IF:42.778]
① 婴儿肠道病毒组的定植和组装可分为2个阶段；② 胎粪和早期粪便样本中基本不存在病毒样颗粒（VLP），但1月龄时每克粪便中的VLP数量增长至10亿（与成人接近），主要是早期定植的“先锋”细菌所诱导的原噬菌体（即细菌自带的温和噬菌体）；③ 至4月龄时，婴儿肠道中具有感染性的病毒开始增多，该阶段的病毒和噬菌体组成主要受喂养方式影响，母乳喂养对多种病毒有明显的抑制作用，并能增加双歧杆菌属和乳杆菌属的温和噬菌体。
The stepwise assembly of the neonatal virome is modulated by breastfeeding
2020-04-15, doi:10.1038/s41586-020-2192-1
Science封面文章：巧用工程菌，调控蜜蜂基因表达、限制病原体感染
Science [IF:41.845]
① 将靶向特定基因的双链RNA（dsRNA）质粒，转化到蜜蜂肠道共生菌Snodgrassella alvi中，使其能经RNA干扰（RNAi）机制调控宿主基因表达；② 这种工程菌能在蜜蜂肠道中稳定定植，持续产生激活蜜蜂RNAi的dsRNA，dsRNA能扩散到蜜蜂全身从而系统性抑制特定蜜蜂基因的表达，改变蜜蜂生理、行为和生长；③ 靶向残翅病毒的工程菌可增强蜜蜂对其感染的抵抗力，靶向蜜蜂寄生虫瓦螨的工程菌可通过触发瓦螨的RNAi应答来将其杀死。
Engineered symbionts activate honey bee immunity and limit pathogens
2020-01-31, doi:10.1126/science.aax9039
Science：一吃就胖？可能与母亲孕期的饮食和肠菌代谢物有关
Science [IF:41.845]
① 无菌孕鼠后代比有菌孕鼠后代在高脂喂养下有更严重的肥胖和代谢综合征，吃低纤维食物（LFi）孕鼠的后代也有类似表型；② 孕鼠肠道菌群产生的丙酸等短链脂肪酸可经血流进入胚胎，作用于胚胎交感神经上的受体GPR41以及肠上皮和胰腺上的GPR43，促进神经细胞、GLP1+肠内分泌细胞和胰岛β细胞的分化，塑造胚胎的代谢系统发育，保护后代成年后的代谢健康；③ 孕期吃高纤维食物、给无菌和LFi孕鼠补充丙酸，有助于后代代谢发育、抵抗代谢综合征。
Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice
2020-02-28, doi:10.1126/science.aaw8429
Science [IF:41.845]
① 在体外类器官模型中，研究SARS冠状病毒和新冠病毒的感染性；② 除了感染呼吸道上皮，两种病毒还能有效感染人小肠类器官，并在其中复制增殖；③ 肠上皮细胞及其前体细胞是病毒的主要感染对象（尽管后者的ACE2表达水平大幅低于前者），未见感染杯状细胞和表达嗜铬粒蛋白A的肠内分泌细胞；④ 基因表达分析显示，两种病毒感染均能引起肠上皮细胞的病毒应答程序，但新冠病毒诱导的干扰素反应更强。
SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes
2020-05-01, doi:10.1126/science.abc1669
Science [IF:41.845]
① 从免疫检查点阻断（ICB）治疗的大肠癌小鼠肿瘤分离菌中，鉴定出假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和某欧氏菌属细菌等3种细菌能有效增强ICB疗效；② ICB削弱了肠屏障功能，使假长双歧杆菌产生的关键代谢物肌苷进入血液，促进了抗肿瘤T细胞免疫；③ 肌苷作用于T细胞表达的腺苷2A受体，在常规树突状细胞的共刺激下，可促进Th1细胞的分化和活化，从而增强ICB的治疗效果；④ 在肠癌、膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中，补充肌苷可增强ICB疗效。
Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy
2020-08-14, doi:10.1126/science.abc3421
Science [IF:41.845]
① 特定海氏肠球菌噬菌体的TMP蛋白中，存在能与MHC-I H-2Kb蛋白结合的抗原表位TMP1，其诱导的CD8+ T细胞能识别与TMP1高度相似的PSMB4癌症抗原；② 用含有该噬菌体的海氏肠球菌或表达TMP1的工程菌定殖小鼠，可引起对PSMB4交叉反应的T细胞应答，增强化疗和免疫治疗效果；③ 肾癌和肺癌患者中，粪便中存在肠球菌噬菌体TMP序列，以及表达与TMP表位相似的GPD1-L肿瘤抗原，与更好的免疫治疗效果相关；④ 黑色素瘤患者中也有类似的交叉反应性T细胞。
Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophage
2020-08-21, doi:10.1126/science.aax0701
Science [IF:41.845]
① 小鼠不同肠段的内源性肠相关神经元（iEAN）呈现菌群依赖性的转录组特征（如一些神经肽的表达），回肠和结肠所受的影响大于十二指肠；② 回肠和结肠中富集受菌群调节的CART+ 神经元，其轴突连接至椎前神经节，从而经交感神经与肝脏和胰腺形成神经回路，调节进食和糖代谢；③ 菌群可调控iEAN数量，抗生素给药会导致由NLRP6和Caspase 11介导的回肠和结肠iEAN减少，以及与CART+ 神经元丢失有关的血糖降低。
Microbiota-modulated CART+ enteric neurons autonomously regulate blood glucose
2020-08-28, doi:10.1126/science.abd6176
Science [IF:41.845]
① 在慢性肾病（CKD）模型小鼠中，高Saa（含硫氨基酸）饮食能增加盲肠硫水平，并减轻CKD症状和肾损伤；② 饮食中的Saa含量高低对小鼠肠道菌群组成影响不大，但其被菌群代谢产生的硫化物能通过调节蛋白质硫巯基化修饰来影响细菌功能；③ 在CKD患者肠道中富集的大肠杆菌，其分泌的酶TnaA可分解色氨酸产生吲哚；④ 高Saa饮食导致TnaA硫巯基化修饰水平升高，抑制其活性，这减少了肠内吲哚生成，降低尿毒素硫酸吲哚酚水平，从而减少CKD小鼠肾损伤。
Diet posttranslationally modifies the mouse gut microbial proteome to modulate renal function
2020-09-18, doi:10.1126/science.abb3763
Science [IF:41.845]
① 小鼠结肠黏液含2种不同O-糖基化的黏蛋白2（Muc2），各由近端和远端结肠的杯状细胞分泌，并在结肠内先后包裹住含有菌群的粪团，形成封闭的菌群生态系统；② 源于近端结肠的黏液为菌群提供生态位，并形成分隔菌群与肠粘膜的主要屏障，远端结肠产生的黏液构成次要屏障，从而限制菌群与肠粘膜的接触，减少肠炎易感性；③ 菌群能诱导近端结肠分泌Muc2包裹自身，这些富含O-聚糖的黏液也反过来调节菌群的结构和功能，影响结肠粘膜基因表达。
Proximal colon–derived O-glycosylated mucus encapsulates and modulates the microbiota
2020-10-23, doi:10.1126/science.aay7367
Science [IF:41.845]
① 在高剂量辐射后活到正常寿命的幸存小鼠具有独特的肠道菌群，且其菌群能保护受体小鼠抵抗辐射；② 这种辐射保护作用与菌群中的毛螺菌科和肠球菌科成员的增加相关，在接受放射治疗的白血病患者中也有相似发现；③ 定植这两类细菌能保护小鼠抵抗辐射，促进造血、缓解胃肠损伤；④ 菌群产生的SCFA（特别是丙酸）能通过减轻造血和胃肠组织的DNA损伤和活性氧释放，帮助小鼠抵抗辐射，色氨酸代谢物I3A和犬尿酸也有长效的保护作用。
Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites
2020-10-30, doi:10.1126/science.aay9097
Science [IF:41.845]
① 纳入10名抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者，经结肠镜和多次口服粪菌胶囊移植来自治疗应答患者的粪便菌群，并再次进行抗PD-1治疗；② 治疗安全性良好，3名患者产生临床应答（2名部分应答、1名完全应答）；③ 粪菌移植（FMT）改变了受体的肠道菌群，增加利于免疫治疗的韦荣球菌科、减少促免疫耐受的两歧双歧杆菌，但未鉴定出与临床应答显著相关的细菌类群和代谢功能；④ FMT治疗与肠道和肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和基因表达谱的改善相关。
Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients
2020-12-11, doi:10.1126/science.abb5920
Science [IF:41.845]
① 在肠炎小鼠模型中，肠道组织的修复需要铁调素（调节铁稳态的肽激素）；② 发挥促肠黏膜愈合作用的铁调素并非来自肝细胞（系统性铁调素的主要来源），而是源自肠道的常规树突细胞（cDC），细菌及其产物脂多糖可刺激cDC表达铁调素；③ cDC产生的铁调素作用于表达铁转运蛋白的肠道吞噬细胞，限制其释放铁，降低肠腔内的铁含量；④ 从而调节肠道菌群，增加帮助肠屏障修复的双歧杆菌，减少菌群对肠组织的浸润，促进肠粘膜愈合。
Dendritic cell–derived hepcidin sequesters iron from the microbiota to promote mucosal healing
2020-04-10, doi:10.1126/science.aau6481
Science：轮状病毒如何致腹泻？“劫持”细胞信号，“放大”细胞失调
Science [IF:41.845]
① 在细胞系和人肠道类器官中，被轮状病毒（RV）感染的细胞会向周围的未感染细胞释放旁分泌信号，表现为细胞间钙波（ICW）；② 机制上，感染细胞释放5' -二磷酸腺苷（ADP），使周围细胞的P2Y1嘌呤受体活化导致胞内钙浓度升高，从而产生ICW，敲除P2Y1或使用其拮抗剂能阻断ICW；③ ADP信号和P2Y1活化是RV感染病生理的主要驱动者，将其阻断（如使用P2Y1抑制剂）可减少RV复制，抑制RV诱导的5-羟色胺释放和液体分泌，减轻被感染乳鼠的腹泻症状。
Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling
2020-11-20, doi:10.1126/science.abc3621
Nature Materials [IF:38.663]
① 小鼠肠道类器官与1型天然淋巴细胞（ILC1）共培养时，ILC1分泌的TGF-β1通过诱导肠上皮p38γ磷酸化，促进CD44v6+隐窝细胞扩增；② IBD患者病灶处分离的ILC1特异性表达TGF-β1、MMP9，促进人肠道类器官上皮及间充质细胞表达CD44v6；③ 用3D合成水凝胶共培系统对ILC1重塑肠道基质过程进行分析和量化，表明ILC1可通过影响纤连蛋白1的沉积与MMP介导的降解，驱动基质的僵化与软化；④ ILC1驱动类器官的胞外基质重塑、肿瘤生长和纤维化等基因表达。
ILC1 drive intestinal epithelial and matrix remodelling
2020-09-07, doi:10.1038/s41563-020-0783-8
Cell [IF:38.637]
① 肠道菌群可将蔬菜中的硫代葡萄糖苷（GS）转化为有潜在健康益处的异硫氰酸酯（ITC）；② 从多形拟杆菌（Bt）中鉴定出将GS转化ITC的关键操纵子（BT2159-BT2156，编码4个酶）；③ 在脆弱拟杆菌中表达该操纵子，可使其获得代谢GS的能力；④ 体外实验表明，Bt代谢GS产生ITC需要BT2158以及BT2156或BT2157；⑤ 给喂食GS的小鼠单一定植敲除BT2157的Bt突变菌株，会导致肠道内的ITC生成减少；⑥ 该操纵子在多个人群的肠道菌群中普遍存在，并具有转录活性。
A Metabolic Pathway for Activation of Dietary Glucosinolates by a Human Gut Symbiont
2020-02-20, doi:10.1016/j.cell.2020.01.023
Cell [IF:38.637]
① 在两个队列中（共5000多人）鉴定出血浆代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），与心血管疾病及其死亡风险上升相关；② 肠道菌群的porA和fldH基因分别介导将膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成为PAGln和苯乙酰甘氨酸，可增强血小板活化和血栓形成潜力；③ PAGln作用于G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2-肾上腺素能受体（ADR），来引起下游细胞反应，用抑制ADR的β受体阻断药，能减少PAGln诱导的高血栓形成风险。
A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
2020-03-05, doi:10.1016/j.cell.2020.02.016
Cell [IF:38.637]
① 多发性硬化（MS）患者的血液和粪便中，丙酸（PA）含量显著减少，伴随肠道菌群组成改变；② 新发患者和接受免疫治疗的稳定患者，补充2周PA能提高调节性T细胞（Treg）的数量和免疫抑制功能（IL-10升高或是关键），并减少促炎的辅助性T细胞17（Th17）和Th1；③ 长期补充PA显著降低了患者的年复发率，改善了疾病进展和脑萎缩；④ 补充PA后，应答者的肠道菌群能促进肠道的Treg诱导基因表达，且患者的Treg线粒体功能和形态得到恢复。
Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism
2020-03-10, doi:10.1016/j.cell.2020.02.035
Cell [IF:38.637]
① 对无菌小鼠的分析表明，共生菌群能通过模式识别受体信号控制浆细胞样树突细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN-I）；② IFN-I激活常规树突细胞（cDC）的IFN受体（IFNAR）信号，使cDC处于一种呈现独特的转录、表观遗传和代谢特征的基础状态，能对微生物刺激作出有效反应（释放细胞因子、启动T细胞应答）；③ 但这种作用是一把双刃剑，处于这种状态的cDC也可引起对无害外周抗原的T细胞应答；④ 敲除IFNAR使得cDC变得“迟钝”，无法响应激活信号。
Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells
2020-05-06, doi:10.1016/j.cell.2020.04.022
Cell [IF:38.637]
① RORγ+ Treg在结肠Treg中的占比在不同小鼠品系间存在差异，能通过母系发生多代传递；② RORγ+ Treg的“设定值”主要取决于小鼠生命早期的养母（而非遗传、表观遗传或特定菌群），并在之后保持稳定，抵抗菌群和细胞因素的扰动；③ 肠道IgA的产生及其包被共生菌的水平，与RORγ+ Treg负相关，且也能发生母系传递；④ 孕晚期母鼠肠道的产IgA浆细胞增多，且能从肠道迁移至乳腺，通过乳汁IgA影响仔鼠肠内的IgA水平，决定了仔鼠RORγ+ Treg数量。
An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint
2020-05-12, doi:10.1016/j.cell.2020.04.030
Cell [IF:38.637]
① 分析住院病人4周正常饮食+4周生酮饮食（KD）期间的粪便样本，发现KD明显改变了肠道菌群的结构和代谢物，放线菌（及其中的双歧杆菌属）和厚壁菌减少、拟杆菌增多；② 在小鼠中，KD和高脂饮食（HFD）对菌群组成有不同影响，KD的独特性主要体现在双歧杆菌的耗竭；③ 体外和小鼠试验显示，KD诱导产生的酮体部分驱动了菌群的变化，β-羟基丁酸能选择性的抑制双歧杆菌生长；④ 限菌小鼠试验表明，KD相关肠道菌群能减少促炎的肠道Th17细胞。
Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells
2020-05-20, doi:10.1016/j.cell.2020.04.027
Cell [IF:38.637]
① 严重睡眠剥夺能导致果蝇早死；② 使用3种不同的睡眠剥夺方法发现，缺乏睡眠能导致活性氧（ROS）在果蝇肠道（而非其它组织器官）大量积累，引起氧化应激反应（如DNA损伤和细胞死亡），这些异常在停止睡眠剥夺后能逐渐恢复；③ 小鼠中，睡眠剥夺也导致ROS在肠道积累（尤其是小肠），引起氧化应激和细胞损伤；④ 肠内ROS积累是驱动早死的原因，口服补充抗氧化剂或在肠道表达抗氧化酶以防止ROS在肠内积累，能使缺乏睡眠的果蝇恢复正常寿命。
Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut
2020-06-04, doi:10.1016/j.cell.2020.04.049
Cell [IF:38.637]
① 基于单一粪便样本的研究，初步建立了可被菌群代谢的药物（MCM）的筛选方法，并通过该方法鉴定获得45种新MCM药；② 采用更严格的方法确定最佳培养基、定量药物和代谢物以及鉴定未知代谢物，优化实验方案；③ 使用新方案对20名捐赠者的样本和23种药物进行分析，发现肠道菌群代谢药物存在个体差异；④ 结合宏基因组功能信息，鉴定获得了参与药物代谢的具体微生物衍生酶，证明了该方法的生化潜力；⑤ 在小鼠中验证了菌群对卡培他滨的去糖基化作用。
Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome
2020-06-10, doi:10.1016/j.cell.2020.05.001
Cell [IF:38.637]
① 比较健康人和霍乱患者的肠道菌群，发现霍乱弧菌更易定植在肠道菌群发生失调的个体中；② 与移植失调状态的肠道菌群的乳鼠相比，移植健康菌群的乳鼠中霍乱弧菌的定植数量和毒力基因的表达显著减少；③ 移植来自不同健康人的肠道菌群的乳鼠对霍乱弧菌的抵抗力不同；④ 经筛选发现Blautia obeum能将牛磺胆酸盐转化为胆盐/胆酸，从而抑制牛黄胆酸盐诱导的霍乱弧菌毒力基因的表达；⑤ 肠道菌群中胆盐水解酶的水平会影响霍乱患者的疾病结局。
Interpersonal Gut Microbiome Variation Drives Susceptibility and Resistance to Cholera Infection
2020-06-16, doi:10.1016/j.cell.2020.05.036
Cell [IF:38.637]
① 牙周炎症可加剧小鼠的肠道炎症；② 牙周炎导致口腔中的致病共生菌增多，包括多种克雷伯菌属和肠杆菌属细菌；③ 这些大量积累的致病共生菌可被摄入并在发炎的肠道内异位定植，激活结肠单核吞噬细胞的炎性体介导的IL-1β生成，增加炎症反应；④ 另一方面，牙周炎可诱导在口腔中产生与口腔致病共生菌反应的Th17细胞；⑤ 结肠炎期间，这些Th17细胞可迁移至发炎的肠道，被移位至肠道的口腔致病共生菌激活，加重肠道炎症。
The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis
2020-06-16, doi:10.1016/j.cell.2020.05.048
Cell：菌群RNA激活肠道Piezo1，调控5-羟色胺合成和肠道/骨骼健康
Cell [IF:38.637]
① Piezo1是对机械力敏感的阳离子通道；② 特异性敲除小鼠肠上皮Piezo1，会延长肠道转运时间，减轻实验性结肠炎，并增加骨形成，这些表型是源于肠道5-羟色胺（5-HT）合成的减少；③ Piezo1促进肠道5-HT合成并不依赖于机械力刺激，而是需要菌群衍生的单链RNA（ssRNA）；④ 纯化的粪便ssRNA是Piezo1的天然配体，ssRNA激活Piezo1，通过不依赖于MyD88/TRIF的机制，诱导肠道5-HT生成；⑤ 给小鼠结肠灌注RNase A以清除ssRNA，会抑制肠道运动、增加骨量。
RNA Sensing by Gut Piezo1 Is Essential for Systemic Serotonin Synthesis
2020-07-07, doi:10.1016/j.cell.2020.06.022
Cell [IF:38.637]
① 与正常小鼠相比，无菌或抗生素处理的小鼠在接种基孔肯雅病毒（CHIKV）1天内，会发生更严重的全身性感染；② 这些小鼠中，浆细胞样树突状细胞（pDC）的TLR7-MyD88信号改变，因而无法在CHIKV感染时快速产生I型干扰素（IFN）；③ 这导致血液单核细胞中的IFN刺激基因（ISG）表达减少，易被病毒感染；④ 定植特定梭菌或补充其产生的次级胆汁酸脱氧胆酸，可恢复小鼠的pDC和MyD88依赖性的I型IFN应答，从而限制系统性CHIKV感染和向蚊子的传播。
2020-07-14, doi:10.1016/j.cell.2020.06.029
Cell [IF:38.637]
① 小肠上皮细胞（SIEC）的转录组及MHCII表达呈现由进食介导的昼夜震荡特征；② 改变小鼠的进食节律（扰乱肠道生物钟、限时进食、延迟进食）或饮食组成（高脂饮食）影响SIEC的MHCII表达节律；③ 这种调控作用依赖于小肠菌群，小肠菌群通过接触依赖性方式诱导SIEC的MHCII表达；④ SIEC的MHCII表达调控CD4+ IL-10+上皮内淋巴细胞比例及小肠上皮屏障通透性的节律性变化；⑤ 时差可破坏上述饮食-菌群-免疫轴，恶化小鼠的克罗恩病样肠炎。
Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis
2020-09-03, doi:10.1016/j.cell.2020.08.027
Cell [IF:38.637]
① 纳入51例IBS患者和24例健康人，分析6个月内多时间点的肠道菌群、代谢组、表观遗传组和转录组；② 便秘型患者中SCFA和初级胆汁酸（BA）减少，而腹泻型患者中色胺和初级BA增多，这些菌群代谢物参与刺激结肠液体分泌，其变化是造成IBS亚型症状的潜在原因；③ 患者发病期间，菌群α多样性降低、β多样性升高，一种古菌增多，初级BA升高，但有个体差异；④ 患者及其菌群的嘌呤降解增加，导致次黄嘌呤减少，结肠上皮的嘌呤缺乏可能参与了IBS病理。
Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome
2020-09-10, doi:10.1016/j.cell.2020.08.007
Cell [IF:38.637]
① 缺乏巨噬细胞会导致小鼠远端（而非近端）结肠上皮细胞大量死亡，破坏肠道屏障的完整性；② 远端结肠上皮下高表达CD11c的巨噬细胞，会向肠上皮细胞间插入气球样的突出物（BLP），这些BLP中富含含有上皮细胞膜的内溶酶体；③ BLP能对肠上皮细胞吸收的液体进行迅速的取样检查，感知其中是否有真菌毒素（如胶霉毒素），从而在真菌毒素富集时阻止肠上皮吸收液体，保护肠上皮细胞免于由吸收真菌毒素导致的细胞死亡，维持肠屏障完整性。
Macrophages Maintain Epithelium Integrity by Limiting Fungal Product Absorption
2020-09-23, doi:10.1016/j.cell.2020.08.048
Cell [IF:38.637]
① 克罗恩病患者肠系膜脂肪组织（MAT）的爬行脂肪（CrF）中，存在一群从肠道移位出来的粘膜相关微生物，能在CrF中存活；② 无害梭菌是其中最常见的，在粘膜和脂肪中存在菌株变化，可能对脂质环境有偏好性；③ 悉生小鼠中，无害梭菌能移位至MAT，引起MAT扩张；④ CrF的特征为促纤维化和促脂肪生成，且有活跃的微生物免疫监视；⑤ 无害梭菌能增加促纤维化的M2巨噬细胞，从而可能通过刺激组织重塑形成脂肪组织屏障，以防止细菌从肠道向全身扩散。
2020-09-28, doi:10.1016/j.cell.2020.09.009
Cell [IF:38.637]
① 纳入7名剖腹产（CS）孕妇，收集分娩前3周的粪便样本，在出生后首次哺乳时，为其婴儿进行3.5mg的母亲粪菌移植（FMT），随访3个月；② FMT没有对婴儿健康造成不良影响；③ FMT后，特定细菌在婴儿中出现选择性的富集生长；④ FMT-CS婴儿的菌群组成和发育情况与CS婴儿不同，而与阴道分娩婴儿相似，CS婴儿中的菌群多样性降低以及拟杆菌和双歧杆菌不足的问题，能被FMT有效修复；⑤ 涂抹母亲阴道拭子的婴儿，其肠道菌群与阴道分娩婴儿并不相似。
2020-10-01, doi:10.1016/j.cell.2020.08.047
Cell [IF:38.637]
① 内源性大麻素（如2-AG）是一类脂质激素，有肠道调节作用；② Mgll敲除小鼠中，2-AG水平的升高能帮助抵抗肠杆菌科致病菌（鼠柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌）引起的肠道感染；③ 2-AG通过与致病菌的直接互作（而非作用于宿主的内源性大麻素受体CB2或肠道菌群）抑制致病菌的致病性；④ 机制上，2-AG经细菌外膜的脂肪酸转运子FadL进入细菌，拮抗细菌的促毒力受体QseC，从而抑制下游的LEE毒力岛编码的毒力因子T3SS的表达，降低细菌的致病性。
Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens
2020-10-07, doi:10.1016/j.cell.2020.09.022
Cell：HLA-DR15呈递自身和微生物抗原，促进多发性硬化
Cell [IF:38.637]
① 分离健康人与MS患者的原代B细胞、单核细胞、胸腺细胞，及MS患者的脑组织，对DR2a及DR2b（两种常见的HLA-DR15分子）呈递的免疫多肽组学进行分析；② B细胞表面的DR2a及DR2b可呈递大量的HLA-DR-自身多肽，以激活并维持MS患者体内的自身反应性CD4+ T细胞；③ 从MS患者中分离自身反应性CD4+ T细胞克隆可通过交叉反应，识别DR2a及DR2b所呈递的MS相关外源抗原（包括来自EBV及Akk菌的多肽）。
HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis
2020-10-21, doi:10.1016/j.cell.2020.09.054
国内团队Cell突破：在单细胞层面系统性揭示节食如何延缓衰老
Cell [IF:38.637]
① 用单细胞转录组学和单核转录组学方法，分析衰老和热量限制（CR）对大鼠不同器官组织的影响；② 衰老使细胞类型组成、细胞和组织特异性基因表达、转录调控和细胞间通讯等都发生改变，CR可减轻这些变化；③ 嗜中性粒细胞等免疫细胞随衰老增加，可被CR可逆转；④ 超过1/4的衰老相关基因表达变化（包括一些与脂代谢和免疫调节相关的核心调控转录因子）可被CR逆转；⑤ 衰老还伴随着细胞间通讯模式异常，包括过度的促炎配体-受体互作等，可被CR逆转。
Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging
2020-02-27, doi:10.1016/j.cell.2020.02.008
Cell [IF:38.637]
① 促炎细胞因子IL-18能诱导肠上皮产生抗菌蛋白（AMP），抵抗肠道感染；② 但敲除免疫细胞或肠上皮细胞中的IL-18，不影响小鼠对鼠伤寒沙门氏菌（St）肠道感染的易感性；③ 肠神经元表达IL-18，其特异性敲除可加剧小鼠的St感染，说明源于肠神经的IL-18对于抵抗肠道细菌感染是必须的；④ 肠神经元产生的IL-18通过上调肠上皮杯状细胞的AMP表达，来减少肠腔菌群和致病菌对肠道粘液层的入侵，维持肠黏膜屏障免疫。
Enteric Nervous System-Derived IL-18 Orchestrates Mucosal Barrier Immunity
2020-01-09, doi:10.1016/j.cell.2019.12.016
Cell [IF:38.637]
① 单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了人结直肠癌（CRC）瘤内不同细胞亚群；② 单核/巨噬细胞亚群具有组织特异性，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）由独特的肿瘤浸润单核细胞样前体发育而来；③ CRC中TAMs表现出明显的两分法——C1QC+ 或SPP1+ TAM，分别具有炎性和血管生成特征；④ TAM和传统树突状细胞（cDC）构成预测的细胞-细胞互做网络中心；⑤ 促血管生成TAM对CSF1R 阻断治疗具有抗性，抗CD40治疗可活化特异性cDC1并扩增Th1样和CD8+记忆T细胞。
Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer
Cell：描绘人肠内分泌细胞的mRNA和分泌蛋白质组的高分辨率图谱
Cell [IF:38.637]
① 不同肠段的类器官中诱导人肠内分泌细胞（EEC）分化的关键转录因子NEUROG3的表达，48h后成功获得肠段区域特异的EEC；② 基因编辑技术标记出人十二指肠、回肠和结肠EEC分泌的十种激素；③ 单细胞测序绘制人EEC图谱，其中分泌TPH1的肠嗜铬细胞最多，是最常见的EEC亚型，个别EEC亚型携带多种EEC激素受体；④ 人和小鼠的EEC图谱在激素、感知受体和转录因子等有差异；⑤ 分泌素诱导GLP-1产生表明EEC间通讯；⑥ 近、远端小肠类器官分泌的激素种类不同。
High-Resolution mRNA and Secretome Atlas of Human Enteroendocrine Cells
2020-05-13, doi:10.1016/j.cell.2020.04.036
Cell [IF:38.637]
① 纳入免疫检查点抑制剂（CPI）治疗后发生和未发生结肠炎的患者以及健康对照，用单细胞技术分析结肠组织样本中的免疫细胞；② 发生结肠炎的患者中，CD8+组织驻留记忆T细胞分化产生大量细胞毒性效应T细胞，可以解释为何CPI能很快诱发结肠炎；③ CTLA-4+调节性T细胞也增多并持续存在，提示结肠炎不是这些细胞缺失引起的；④ 鉴定出髓系细胞和T细胞中高表达的若干细胞因子、趋化因子和表面受体，或能作为结肠炎和其他CPI相关炎症的治疗靶点。
Molecular Pathways of Colon Inflammation Induced by Cancer Immunotherapy
2020-06-29, doi:10.1016/j.cell.2020.06.001
Cell [IF:38.637]
① 对46例IBD患者的446个结肠隐窝和41例对照者的412个隐窝进行全基因组测序；② 鉴定出17种突变特征，受累的结肠上皮细胞发生替换和插入缺失的突变率，分别是对照的2.4和7倍，主要是加速了正常结肠普遍存在的突变过程；③ 隐窝界限以外的克隆扩增在正常结肠中很罕见，但IBD中广泛存在毫米级的大型克隆扩增；④ 在IBD的正向选择下，与肿瘤抑制和免疫调节相关的ARID1A、FBXW7、PIGR、ZC3H12A基因，以及IL17和TLR通路中的基因，易发生非同义突变。
Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon
2020-07-21, doi:10.1016/j.cell.2020.06.036
Cell [IF:38.637]
① 纳入35名结直肠癌患者，包括17名克罗恩病样反应（CLR）及18名弥漫性炎症浸润（DII）患者，CLR患者生存率显著高于DII患者；② 基于肿瘤侵袭前沿免疫肿瘤微环境（iTME）构建组织芯片，并成像分析56种生物标志物；③ 鉴定出9种“细胞社区”（CN），CN及CN间的连接在iTME中发挥重要功能；④ 两类患者的iTME空间组织有显著差异，如DII患者T细胞富集CN与巨噬细胞富集CN有更多互作；⑤ DII患者粒细胞富集CN中，PD-1+CD4+ T细胞比例与患者生存率相关。
2020-08-06, doi:10.1016/j.cell.2020.07.005
Cell [IF:38.637]
① 研究基因组的连续层次，从染色质环到拓扑关联域（TADs）再到大规模的基因组隔室；② 染色质增强子-启动子（E-P）环与致癌转录程序相关；③ 在结肠癌、正常结肠和细胞系中，拓扑边界很大程度是保守的，只在高甲基化肿瘤中有少部分边界被破坏；④ 基因组大致分为两个隔室，开放且转录活跃的A室和紧凑且相对沉默的B室；⑤ 癌细胞和衰老细胞核中发生隔室重组和低甲基化，且在原发组织中定义了一个中间隔室；⑥ 隔室重组和相关转录程序或抑制肿瘤进展。
Large-Scale Topological Changes Restrain Malignant Progression in Colorectal Cancer
2020-08-24, doi:10.1016/j.cell.2020.07.030
Cell [IF:38.637]
① 开发2种方法，可对成年小鼠和人的肠神经系统（ENS）进行单核RNA测序；② 分析小鼠肠道~119万个细胞核，获得5068个回肠+结肠神经元，鉴定出21个神经元亚群和3个神经胶质亚群；③ ENS基因表达受生物节律和所处肠段的影响，CNS疾病相关基因在ENS中随衰老而表达升高；④ 分析~44万个人结肠细胞核，获得1445个神经元，与小鼠的结肠神经元亚群存在一致和差异；⑤ 鉴定出ENS与上皮、间质和免疫细胞之间的潜在互作；⑥ 人ENS中表达与肠道和肠外疾病相关的风险基因。
The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution
2020-09-03, doi:10.1016/j.cell.2020.08.003
Cell [IF:38.637]
① 在多种小鼠肠道感染模型中，感染引起肠道内持续的炎症变化，以及肠道蠕动变慢等长期胃肠道症状；② 这种肠道损伤伴随着兴奋性肠神经元的持续性丢失，特定情况下重建肠道菌群可使神经元恢复；③ 炎性小体组分Nlrp6-和caspase 11，介导了感染引起的肠神经元死亡；④ 肠肌巨噬细胞可对肠道感染作出快速应答，通过β2-肾上腺素-精氨酸酶1-多胺轴信号通路，来限制感染导致的肠神经元死亡。
Adrenergic Signaling in Muscularis Macrophages Limits Infection-Induced Neuronal Loss
2020-01-09, doi:10.1016/j.cell.2019.12.002
① 共生菌群通过IFN-β调节宿主的干扰素刺激基因（ISG）表达，无菌小鼠或抗生素处理小鼠的脾脏及肠系膜淋巴结中ISG表达降低；② 脆弱拟杆菌等拟杆菌门细菌的外膜糖脂可通过TLR4-TRIF信号通路，激活结肠固有层中的树突细胞；③ 活化的树突细胞分泌IFN-β以诱导局部及全身的ISG表达；④ 在水疱性口炎病毒感染的小鼠模型中，共生菌群诱导的IFN-β可促进抵抗病毒感染，缺失IFN-β的小鼠的发病率、疾病评分及存活率均显著降低。
Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection
2020-11-18, doi:10.1016/j.cell.2020.10.047
贾伟+姜长涛+贾伟平：猪为何不得糖尿病？一类特殊的胆汁酸能强力控糖
① 猪胆酸（HCA）类胆汁酸占猪血清总胆汁酸的76%，在人和小鼠中只占2-4%，HCA与空腹血糖呈强负相关性；② 在猪和2种糖尿病模型小鼠中，HCA促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善糖稳态；③ 体外和小鼠模型实验表明，HCA作用于肠内分泌L细胞，通过激活膜受体TGR5信号并抑制核受体FXR信号，上调胰高血糖素原基因表达，促进GLP-1的生成和分泌，且HCA上调GLP-1的作用有剂量依赖性；④ 在临床队列中，血清HCA浓度降低与糖尿病和血糖标志物升高相关。
Nature子刊：定向重塑肠道菌群，或能防治吃出来的动脉粥样硬化
Nature Biotechnology [IF:36.558]
① 开发一种体外筛选方法，用于发现能选择性影响细菌生长的分子；② 用该方法筛选出2种环状D,L-α-肽，能将西式饮食喂养的食源性动脉硬化模型小鼠的肠道菌群重塑成接近常规饲料喂养的状态；③ 口服这2种分子均能通过靶向菌群来降低上述模型小鼠的血浆总胆固醇、减少动脉粥样硬化斑块；④ 这2种分子能重塑菌群的转录组，增加SCFA生成，改变胆汁酸组成，促进胆固醇向胆汁酸转化，降低多种促炎细胞因子表达，改善肠屏障，增加肠道Treg。
Directed remodeling of the mouse gut microbiome inhibits the development of atherosclerosis
Nature Medicine [IF:36.13]
① 纳入欧洲PASTURE出生队列中720名城乡儿童，分析2月龄和12月龄的粪便菌群，构建评估菌群年龄（EMA）的模型；② EMA分数代表菌群发育的成熟度，12月龄时的EMA与农场生活经历正相关、与6岁时患哮喘的风险负相关，EMA可解释19%的农场暴露对哮喘的预防作用；③ 菌群产生丁酸的能力部分介导了这种保护作用，儿童哮喘与粪便丁酸水平、预测丁酸产量的细菌类群和产生丁酸的主要细菌酶（丁酰辅酶A:乙酸辅酶A-转移酶）的基因含量相关。