【独家】二线用药的坎格雷洛，到底有多大的发展空间？ / 开普饭

当氯吡格雷广获医患之心并赚的盆满钵满，当替格瑞洛二次结构补强并被炒得人尽皆知，似乎抗血栓方向的P2Y12受体拮抗剂市场已被定位完全，后续药物也似乎很难分得市场份额。不过，毕竟当前的口服双联抗血小板治疗药物仍不能满足广泛的临床需求，2015年上市的坎格雷洛，便是携带着“速效&强效&可逆&静脉注射”等特点，对该方向药物进行了再次补强，虽为二线用药，但依旧值得研究者不断深挖。

1. 药物简介

研发公司：The Medicines Company

通用名：Cangrelor Tetrasodium(坎格雷洛四钠盐)

商品名：Kengrexal®和Kengreal®

代号：AR-C-69931；AR-C69931；AR-C69931MX；ARC-69931；ARC-69931MX

上市时间：2015年3月（EMA）；2015年6月（FDA）

适应症：用于避免成人患者在经PCI过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞

作用机制：P2Y12抑制剂

用法与用量：冻干粉注射剂，静脉给药，每剂含有50mg的坎格雷洛

游离态参数：MW=776.4；HD=7；HA=17；FRB=16；PSA=336；cLogP=2.800±0.873

结构式：

2. 从属范畴~抗血小板药物

目前，临床上用于抗血栓的药物主要有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药。其中，抗血小板类药物占有很大比例。根据药理机制不同，抗血小板药物可分为阻碍TXA2生成的阿司匹林；ADP受体P2Y12拮抗剂，如噻吩并吡啶类氯吡格雷、腺苷类替格瑞洛；GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，如双嘧达莫、西洛他唑；凝血酶受体拮抗剂，如沃拉帕沙；前列腺素内过氧化物(TP)受体抑制剂和5-羟色胺(5-HT)受体抑制剂等。

3. 坎格雷洛的开发及药物特点

最初，坎格雷洛是由阿斯利康开发的（替格瑞洛是阿斯利康的...），后麦迪逊医药公司（The Medicines Company）在2003年12月从阿斯利康手里获得了坎格雷洛的许可权。2015 年6月，FDA 批准麦迪逊医药公司的抗血小板注射剂cangrelor作为二线药物上市，当前国内尚未有产品被批准上市，状态均为批临床。

表1：4大P2Y12受体拮抗剂对比

结构上看，坎格雷洛与ATP类似，含有1个三磷酸（不能口服），直接、可逆作用于血小板 P2Y12受体，人体内静脉注射，用途专一。初步的药效学证实，坎格雷洛抗血栓效果强于氯吡格雷且安全性更好，但是作用持续时间短暂，在人体中大约为2 min，起效快，失效快，15 min后即可完全恢复，因此在ACS治疗方面具有良好的应用。停药90 min血小板活性即恢复，使患者能更快转行外科手术。该药克服了口服 P2Y12抑制剂的一些局限性，对不能口服的患者或对口服P2Y12抑制剂不能确保适当吸收的患者(呕吐患者或用插管法治疗的患者) 、急救病区患者使用坎格雷洛有一定临床意义。

4. 坎格雷洛的药动学特点

分布

对健康志愿者研究显示，本品单次剂量30 μg·kg-1后，再以 4 μg·kg-1 ·min-1给药，平均稳态血药浓度为488 ng·m L-1，分布容积为3.9 L，血浆蛋白结合率约为97%～98%。

代谢

坎格雷洛在血液循环中通过脱磷酸作用，迅速失活。主要代谢物为核苷代谢物，几乎没有抗血小板作用。坎格雷洛的代谢不受肝功能影响、不受其他由肝酶代谢药的干扰。

排泄

坎格雷洛半衰期为3～6 min，并与剂量无关。研究显示，对健康男性志愿者，同位素［3H］标记的坎格雷洛2 μg·kg-1·min-1后，在尿液和粪便中的回收率分别为58%和35%。起初排泄迅速，在开始的24和48 h，回收率分别为50%和75%，平均清除率约为43.2 L·h-1。

坎格雷洛PD特征

5. 坎格雷洛~II/III期临床信息

II期（部分信息）

一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，评价了不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死病人输注坎格雷洛后的安全性、耐受性和稳态血浆浓度。病人随机输注坎格雷洛或安慰剂72 h，作为阿司匹林和低分子肝素的辅助治疗。坎格雷洛有良好的血流动力学耐受性，两组间其他试验指标没有显著差异。坎格雷洛的血浆浓度在期望的范围内，没有蓄积征兆，清除效应个体差异较小。试验期间没有发现严重出血事件。病人一次或多次轻微出血偶发事件的发生率坎格雷洛组和安慰剂组分别为38%、26%。

另一项多中心、随机、对照Ⅱ期临床试验，评价了399例经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的病人，给予坎格雷洛的初步安全性和药效动力学。第1组200名患者，PCI前除了给予阿司匹林和肝素外，每位患者还随机输注安慰剂或1、2、4μg/(kg·min-1)坎格雷洛。第2组，PCI前，199名患者随机服用4μg/(kg·min-1)坎格雷洛或GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗。第1组接受坎格雷洛的病人，严重和轻微出血事件发生率13%，安慰剂组8%；第2组接受坎格雷洛病人的为7%，阿昔单抗为10%,差别无统计学意义。第2组严重心脏意外发生率,坎格雷洛组和阿昔单抗组相似，分别为7.6%、5.3%。稳态时对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用的发生率，坎格雷洛4μg/(kg·min-1)组和阿昔单抗组均为100%。输注结束后，血小板聚集回到基线的时间坎格雷洛比阿昔单抗更快。阿昔单抗比坎格雷洛有更多延长出血时间的倾向。

III期（部分信息）

Champion Phoenix临床试验是一项大型随机、双盲、双模拟、多中心研究，比较了坎格雷洛和氯吡格雷对行PCI患者的有效性和安全性。该试验共入组拟行急诊或择期PCI同时接受标准治疗(包括使用阿司匹林、肝素或比伐卢定)的患者共11 145 例，随机分为两组。坎格雷洛组给药为单次剂量30μg·kg-1后，再以4 μg·kg-1·min-1 给药。氯吡格雷组为口服负荷剂量600或300 mg。主要疗效终点为48 h全因死亡、心肌梗死、缺血导致的血运重建或支架内血栓事件。与负荷剂量氯吡格雷相比，坎格雷洛组显著减少了围手术期缺血事件( 5.9%vs 4.7% ，OR=0.78，95% CI: 0.66～0.93，P=0. 005)。主要安全性终点(48 h严重或威胁生命的出血) 发生率坎格雷洛组与氯吡格雷组无明显差别(0.16% vs 0.11%，OR=1.5，95% CI: 0.53～4.22，P=0.44)。Champion Phoenix 临床试验显示，在PCI围手术期，坎格雷洛可显著降低缺血事件包括支架内血栓的发生率，而严重出血发生率并不明显增加。

表2：Champion Phoenix临床试验

6. 坎格雷洛~不良反应

出血

坎格雷洛组出血发生率大于氯吡格雷，但均无统计学意义。

停药

在Champion Phoenix临床试验中，坎格雷洛组因出血事件停药率为0.3%，氯吡格雷组为0.1%。非出血事件停药率低且两组相近，坎格雷洛组为0.6%，氯吡格雷组为0.4%。在坎格雷洛组导致停药最常见的事件为冠状动脉夹层、冠状动脉穿孔和呼吸困难。

非出血性不良反应

过敏反应的严重病例，坎格雷洛组(7/13301)多于对照组(2/12861)。这些不良事件为过敏反应、过敏性休克、支气管痉挛、血管性水肿和喘鸣。

严重肾功能损伤

肌酐清除率＜30 mL·min-1，坎格雷洛组为3.2%，氯吡格雷组为1.4%。

呼吸困难

坎格雷洛组最常见的不良事件(1.3%)，对照组为0.4%。

7. 指南中的坎格雷洛

由于坎格雷洛于2015年上市，故其在指南中的体现不多。截至发稿，笔者查询到在以下指南中出现了坎格雷洛的影子，但并未形成针对性的报道。

表3：涉及坎格雷洛的指南

8. 国内专利申请情况

国内针对坎格雷洛这个品种，已分别在水合物、晶型、中间体、组合物等多个方面进行了专利申请；其中，天津汉康、上海医工院在这个品种上申请了多个专利；而像江苏恒瑞这种大企业，也在该品种上面下了功夫；部分国内坎格雷洛品种申请专利情况见下表。

表4：部分国内坎格雷洛品种申请专利

9. 国内注册信息

通过数据查询，坎格雷洛这个品种在国内的注册申报，数量很少，主要企业为精鼎医药和江苏奥赛康，当前的状态均为“批临床”，详细情况见下表。

表5：国内坎格雷洛注册申请情况

10. 小结

从药物属性来说，首先结构上类似于腺苷，很容易会带着这类物质的优缺点；其次，注射给药的方式虽大大限制了其使用范围，但却扩大了该类药物的临床所需；再次，起效快、失效快，利于外科手术。进一步从市场来看，上市首年销售额仅为260万美元，药物属性决定了其很难成为PK氯吡格雷或替格瑞洛这样的药物。但不管怎么说吧，坎格雷洛的上市，都是对该类药物的系统补强，都是对临床所需的进一步满足，虽为二线用药，如果推广的好的话，还是存在着一定的发展空间和潜力！

数据来源：