放疗＋TGF-β+PD-L1，三管齐下，有望根除冷肿瘤

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

免疫检查点抑制剂（ICI）改变了癌症免疫治疗并改善了具有高肿瘤突变负荷的免疫原性肿瘤的临床结果。然而，尽管使用ICIs治疗的癌症患者数量稳步上升，但只有约12.5%的患者受益于这些疗法，其他大部分患者对免疫检查点抑制剂耐药。

肿瘤微环境（TME）的主要调节因子，如转化生长因子β（TGF-β），在ICIs耐药性的发展中起着关键作用。Bintrafusp Alfa（BA）是一种双功能融合蛋白，可双重抑制TGF-β与PD-L1。在免疫原性肿瘤中，这种双重靶向疗法比单一疗法更有效。然而，免疫冷肿瘤（免疫细胞浸润很少），如多形性胶质母细胞瘤和胰腺导管腺癌，对免疫检查点抑制剂单一疗法或双重疗法均无反应，需要开发新的癌症免疫治疗策略来治疗免疫冷肿瘤。

2021年9月9日，德国默克公司和德国癌症研究中心的研究人员在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Simultaneous targeting of TGF-b/PD-L1 synergizes with radiotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to overcome immune evasion 的研究论文。

该研究报道了一种同时抑制TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白，Bintrafusp Alfa（BA），与局部放疗（RT）有效协同，在多种小鼠免疫冷肿瘤模型中获得更高的生存率。BA+RT（BART）联合治疗增加肿瘤浸润的白细胞，重新编程肿瘤微环境，减轻RT诱导的纤维化，导致肿瘤免疫重建和自发性肺转移的消退。机制上，BA靶向TGF-β与PD-L1共表达的内皮细胞和M2/脂成纤维细胞，减轻晚期RT诱导的肺纤维化。因此，BART联合疗法有望在保留正常组织的同时根除“冷”肿瘤，进一步支持其临床转化。

局部放疗（RT）可促进免疫冷肿瘤转化为炎症或“热”肿瘤，从而使其对癌症免疫治疗重新敏感。研究团队评估了BA联合RT（BART）在几种小鼠免疫冷肿瘤模型中的抗肿瘤活性，包括胰腺导管腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤以及乳腺癌模型。18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描用来检测肿瘤负荷和代谢活性。

与单独抑制TGF-β或PD-L1相比，BA显著降低肿瘤活性和生长，而BART联合疗法进一步降低了肿瘤活性和生长。以上结果表明，BART增强了免疫浸润差的多种小鼠肿瘤模型的抗肿瘤活性。

组织学观察显示，BA单一疗法显著降低了癌症成纤维细胞α-SMA的表达，这是一种成纤维细胞激活的标志。在BART联合治疗中，尽管RT显著增加了α-SMA水平，但BA能够逆转RT诱导的α-SMA和胶原沉积。同时，研究团队还发现，BART能够显著降低了肿瘤的血管密度，增加了CD8+细胞的浸润。

晚期肿瘤通常转移到肺部，BART能够消除原位肿瘤小鼠的肺部转移性病灶，这是RT单独治疗无法达到的。另外，RT不仅不能治疗肺部的转移性，还会造成肺损伤，这可能是由于RT引发了T细胞转移性浸润肺部所致。研究团队对BART联合治疗的小鼠施行了胸部CT和肺组织学检查，他们发现BA显著逆转了RT造成的肺纤维化。

那么这其中的细胞学机制是怎样的呢？研究团队对经过BART治疗的小鼠肺脏进行了单细胞RNA测序，他们发现了一种M2型/脂肪成纤维细胞和一种内皮细胞，TGF-b和PD-L1只在这两种细胞中表达，这两种细胞在RT单一治疗后显著数量增加，而BA逆转了这两种细胞的增加。因此，BA通过共表达TGF-β和PD-L1的成纤维细胞和内皮细胞来逆转RT引起的肺损伤。

总的来说，该研究发现了 BA 在癌症患者中减轻晚期放疗诱导的正常组织毒性的机制，该发现可能为用类似于 BA 这种双重功能的分子治疗广泛的纤维化相关疾病开辟新的途径。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.08.008