通讯作者：乔增莹；王浩
通讯单位：国家纳米科学中心
在癌症治疗中，多肽因其特异性高、毒性低、易于修饰等优点而受到广泛关注。但其疗效受限于无法穿透细胞膜。这是治疗性肽的细胞内递送的瓶颈所在。国家纳米科学中心王浩课题组开发了一种体内自组装策略，以诱导细胞膜上脂质和蛋白质的相分离，从而改变细胞膜的通透性，改善肽药物的细胞内化，提高肽类药物的抗癌治疗效果。相关工作以“In Vivo Self-Assembly Induced Cell Membrane Phase Separation for Improved Peptide Drug Internalization”为题发表在Angewandte Chemie International Edition上。
图1. 碱性磷酸酶(ALP)响应肽及其在细胞膜上的自组装。
具体而言，含磷酸的酪氨酸(Yp)通过赖氨酸支链的氨基与促凋亡肽[KLAKLAK]2(KLAK)结合形成共轭磷酸肽(KYp)，它在溶液中以单链形式存在。KYp与碱性磷酸酶(ALP)相互作用后可以去磷酸化并在原位自组装。肽的组装诱导了诱导了ALP细胞膜上的聚集，其中ALP和组装的肽聚集在一起形成更大的组装。因此，脂质和蛋白质在细胞膜上发生相分离，导致细胞膜通透性增加。结果，更多的肽类药物进入细胞，到达线粒体并诱导线粒体凋亡，在体外和体内显示出改善的治疗效果。与无反应肽相比，KYp内化增强了约2倍，KYp的IC50值比游离肽低约5倍。细胞膜上的体内自组装诱导相分离有望成为提高癌症治疗药物递送效率的新策略。
图4. 携带HeLa肿瘤的小鼠体内的抗肿瘤作用。
参考文献：
Ruo-Chen Guo, Xue-HaoZhang, Peng-Sheng Fan, Ben-Li Song, Zhi-Xiang Li, Zhong-Yu Duan, Zeng-Ying Qiao, Hao Wang, In Vivo Self-Assembly Induced Cell Membrane Phase Separation forImproved Peptide Drug Internalization, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, https://doi.org/10.1002/anie.202111839
