豪斥10亿美元！默沙东锁定TRACTr技术，开发下一代T细胞疗法

12月18日，Janux Therapeutics宣布与默沙东就T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）免疫疗法的发现、开发和商业化达成了一项战略合作和许可协议。此次合作将针对默沙东选定的两个癌症靶点，利用Janux的专有技术来设计新型TCE候选药物。

来源：Janux官网

根据协议条款，默沙东获得了此次合作开发产品的知识产权和全球独家授权，Janux在每个靶点都将有资格获得高达5.005亿美元的预付款、里程碑付款和合作产生的任意产品的销售版税。

靶向免疫疗法带来了癌症治疗的飞跃式发展，自20世纪90年代末首次进入临床实践后，大量的单抗和基于单抗的药物被开发出来，在血液癌症和实体瘤领域获得了持续的发展与进步。

在多种新兴的免疫疗法中，TCE特点鲜明，它能在与肿瘤细胞绑定的同时与患者的T细胞进行衔接，来达到消灭肿瘤的效果。

来源：Janux官网

12月8日在我国获批上市的，用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的贝林妥欧单抗（blinatumomab）就是一种TCE疗法。截至目前，贝林妥欧单抗仍是唯一一款获批的TCE。

TCE的有效剂量比典型抗体低10 000倍以上，但TCE也具有一些局限性，例如剂量限制性毒性、不良的药代动力学特性和减弱的功效等。其中，全身免疫激活是TCE疗法开发需要跨越的主要障碍。

第一代TCE会引发全身免疫应答，不仅攻击肿瘤，而且攻击健康组织，产生的毒性可能会威胁生命；第二代TCE减少了初始的全身免疫应答，但随着时间的推移，激活的TCE在体内的积累会导致健康组织中发生免疫激活。这不仅限制了TCE的开发，而且降低了能安全使用的药物剂量。

来源：Janux官网

针对这些限制，Janux开发了一种肿瘤激活T细胞衔接器（Tumor Activated T Cell Engager，TRACTr）技术，这一技术通过将交叉药代动力学与肿瘤特异性激活相结合，能使药物主动累积在肿瘤中，防止药物在健康组织中积累。

来源：Janux官网

临床前研究中已证明，TRACTr药物可达到较高的安全倍数，具有与标准TCE相当的抗肿瘤功效，同时可防止细胞因子释放、健康组织毒性和全身免疫激活。

来源：Janux官网

TCE多在血液癌症中具有突出疗效，虽然目前尚无批准用于实体瘤的TCE，但全球正在进行的临床试验中，约有三分之一是靶向实体瘤的，与CAR-T的比例相似。

来源：Antibodies

Janux公司管线中也有多款靶向实体瘤的药物正在开发，包括结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等。

来源：Janux官网

"与默沙东的合作为我们开发下一代T细胞衔接器疗法提供了重要的专业知识和资源，有望使免疫疗法为更多的癌症患者服务。"Janux总裁兼CEO David Campbell博士说。

参考资料：

1# Janux Therapeutics Announces Collaboration with Merck to Develop Novel Drug Candidates for Immuno-Oncology using T-Cell Engager (TRACTr) Technology（来源：Janux官网）

2# Goebeler, ME., Bargou, R. C. T cell-engaging therapies — BiTEs and beyond. Nature Review Clinical Oncology (2020)

3# Voynov, V.; Adam, P.J.; Nixon, A.E.; Scheer, J. M. Discovery Strategies to Maximize the Clinical Potential of T-Cell Engaging Antibodies for the Treatment of Solid Tumors. Antibodies (2020)

4# Thakur A , Huang M , Lum L G . Bispecific antibody based therapeutics: Strengths and challenges. Blood Reviews (2018)

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