前瞻 | Nature：使用微生物治疗癌症
编译：莫沉，编辑：小菌菌、江舜尧。
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每个人体内都生活着数以万亿计的微生物—细菌、病毒、真菌和其他被统称为微生物群的生命形式。尽管有证据表明肠道微生物群在人类健康中起着重要作用，但研究人员仍在研究是什么塑造了微生物群。越来越多的研究表明，以微生物群为靶点可能是对抗一系列恶性疾病的关键。在文中，来自Somerville,Massachusetts的知名科学记者ElieDolgin，对肠道微生物与肿瘤的发生、发展的研究现状，以及以微生态为治疗靶点用于肿瘤治疗的可行性及未来的研究方向进行总结和论述，为肿瘤治疗临床试验的开展及相关基础研究提供了新的参考。
论文ID
原名：Fighting cancer with microbes
译名：使用微生物治疗癌症
期刊：Nature
IF：43.07
发表时间：2020年1月29日
通讯作者：Elie Dolgin
通讯作者单位：马萨诸塞州萨默维尔市
主要内容
图1. 幽门螺杆菌肠道表面扫描电镜图片
然而，幽门螺杆菌长期以来被认为是与人类乳头瘤病毒等病毒一起属于一种特殊的感染源，可能会引发肿瘤的形成。在肿瘤界，生活在我们肠道、皮肤和其他组织中的数以万亿计的微生物大多被视为良性的旁观者。
癌症研究人员现在意识到，许多看似无害的微生物实际上并非如此。在过去的十年里，已经很清楚，肠道微生物可以产生破坏DNA的毒素和致癌代谢物，诱导致癌炎症，使肿瘤对化疗药物产生更强的抗药性，并抑制人体的抗癌免疫反应。华盛顿州西雅图FredHutchinson癌症研究中心的微生物学家SusanBullman说：“现在似乎每天都发现一些新的微生物似乎与癌症有关。”
虽然像布尔曼这样的研究人员现在正在竞相揭开促癌细菌背后的分子机制，并通过这样做来确定风险评估、早期发现、预防和治疗的目标，但许多癌症研究人员已经在测试基于微生物组的疗法是否可以提高现有抗癌干预措施的有效性或安全性。世界各地的肿瘤学家借鉴了胃肠病学的经验已经开始给他们的病人进行粪菌移植或者是填装细菌的胶囊。
这些具有生物活性的药物已经彻底改变了抗生素耐药性肠道感染的治疗策略。一些研究还表明，粪菌移植对接受干细胞移植的血癌患者具有潜力(这些患者必须服用广谱抗生素以防止感染，但这样做会失去防止捐献的细胞攻击宿主所需的某些特定菌)。现在，研究人员开始发现，特定的有益的微生物可以增强被称为检查点抑制剂的免疫调节药物的疗效，并减轻毒性。休斯敦德克萨斯大学MD安德森癌症中心的外科肿瘤学家Jennifer Wargo教授指出：“调整微生物是完全有意义的。”“人们真的接受了这个想法，我们开始看到这一努力的早期成果。”
“并非唯一致病菌”
香港中文大学的微生物学家于君教授已经开始仔细研究细菌在导致胃癌中所起的作用。于君教授团队从胃癌或癌前病变患者的样本中鉴定出少数持续富集的微生物。“Helicobacter pylori不是唯一的致病菌”。该研究团队怀疑，对Helicobacterpylori的关注是历史的偶然。这种微生物碰巧在实验室培养中生长--这是20世纪80年代细菌鉴定的标准技术。于君教授团队转而依赖于DNA分析，并指出“基因测序提供了一个很好的机会来识别胃中的其他微生物，这些微生物也起到了一定的作用，但以前没有被发现。”她的团队目前正在评估这些细菌在小鼠模型中的致癌潜力。
肠道微生物也与肠癌密切相关，肠癌是全球第三大常见的癌症。2009年，研究发现一种名为脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的肠道细菌，可以产生的一种毒素与肠癌的发生有关联，而脆弱拟杆菌是幼儿腹泻病的病因之一。马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的传染病专家Cynthia Sears教授最初在老鼠身上发现了这种毒素，后来证明，这种毒素会招募免疫细胞到肠壁，并促进可能导致癌症的炎症性级联反应。与此同时，由佛罗里达大学的免疫微生物学家ChristianJobin教授主导的一个研究小组也有类似的发现：一种Escherichia coli大肠杆菌菌株，可以通过产生一种破坏DNA的毒素来诱导肠癌。然而，这些病原体并不一定单独起作用。Jobin教授指出 “这是一组微生物，它们可以共同影响基因组的稳定性和免疫功能。”B.fragilis和E. coli共同促进肿瘤生长这一观点的证据来自Cynthia Sears教授，他指出: 遗传易感肠癌的病人的结肠中经常有片状的细菌生物膜，主要由这两种微生物组成。
“微生物的威胁”
尽管没有出现在Sears教授的研究中，但有多条证据表明，Fusobacteriumnucleatum，即具核梭杆菌，作为一种在大多数人口腔中发现的梭状的细菌-也是肠癌的主要驱动因素，似乎是通过与肠道细胞的直接相互作用而不是通过毒素中介来促进癌细胞的增殖。具核梭杆菌与癌症之间的联系最初是通过对肿瘤样本的测序研究而出现的。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省癌症机构的免疫遗传学家RobertHolt将11个肠道肿瘤的RNA与邻近正常组织的序列进行了比较。Robert Holt教授指出，当他和他的同事寻找在肿瘤中高水平表达的微生物基因时，“具核梭杆菌信号真的出来了”。大约在同一时间，由免疫学家Wendy Garrett和马萨诸塞州波士顿Dana-Farber CancerInstitute的癌症遗传学家Matthew Meyerson领导的一个小组在分析肠道肿瘤的DNA后偶然发现了同样的微生物。
在之后的几年里，来自捷克、中国、日本和韩国的研究小组都发现，肠道肿瘤中含有较高水平的F.nucleatum的人往往生存结果较差。然而，生物学上的解释仍然难以捉摸。“如果你有梭杆菌和晚期结直肠癌，那就糟糕了，因为你的进展时间会更短，”Garrett教授后续提到“但为什么会这样呢？”
包括Garrett教授在内的科学家在老鼠身上进行的研究表明，F.nucleatum的存在可能通过调节免疫反应或通过直接激活癌症信号通路来促进癌症的生长。这种微生物似乎还通过诱导细胞循环过程来提高面对药物时肿瘤的存活率，从而促进了对化疗的抗药性。此外，其他的某些肿瘤蓄积的细菌还可以代谢化疗药物，这进一步增加了抗药性。
去年，由Garrett教授和Meyerson教授领导的一个国际研究小组从英国癌症研究中心获得了2600万美元的拨款，以确切地发现体内的微生物是如何导致肠癌的。该部分资金专门用于寻找新的方法，在不干扰肠道内整个微生物生态系统的情况下消除主要致病菌-F.nucleatum, B. fragilis 和E.coli。
2017年，当时在Meyerson教授实验室工作的Bullman发现，抗生素甲硝唑可以减缓梭菌阳性肿瘤小鼠的癌症生长。但这种抗生素也针对肠道中的一系列有益微生物。“我们真正需要的，” Bullman认为是更有针对性的方法。一种针对梭杆菌的药物可以做到这一点，或者疫苗，或者可能是一种噬菌体疗法，它利用感染细菌的病毒来精确地消灭这种致病的微生物。
“靶向攻击”
在巴黎举行的2019年国际癌症免疫治疗大会上，来自以色列微生物治疗公司BiomX的科学家报告说，他们发现了几个以梭菌为靶标的噬菌体，当这些噬菌体注射到老鼠的血液中时，可以成功入侵植入肿瘤内的细菌。据BiomX首席执行官Jonathan Solomon表示，BiomX正在利用合成生物学将噬菌体转变为可编程的细菌杀手，这种噬菌体还可以提供治疗有效载荷，帮助招募抗肿瘤的免疫细胞到攻击部位。或者，来自加拿大圭尔夫大学的微生物学家EmmaAllen-Vercoe认为可以部署一种名为Bdellovibrio的捕食性细菌来对抗致癌微生物。不需要找太远就能发现一种可以摧毁梭杆菌的细菌。该团队发现的食菌微生物中，“有些是杀死梭菌的真正冠军”。
尽管做出了这些努力，但大多数专家承认，人类微生物是否在癌症中起因果作用仍有待明确证明。有可能的是，一旦癌症已经站稳脚跟，一些细菌仅仅是肿瘤的机会主义入侵者。伦敦帝国理工学院的结直肠外科医生Alasdair Scott教授认为：“我们缺乏以纵向队列研究的形式直接证明微生物致癌的确凿直接证据。”他是国际癌症微生物联盟的发起人之一，这是一个旨在就微生物在肿瘤学中的作用建立专家共识的全球机构。去年，该组织撰写了一份政策文件，呼吁研究人员解决因果关系与关联的问题。
“现在似乎每天都有一些与癌症有关的新的微生物”
然而，前瞻性队列研究需要数年时间，而目前也需要新的癌症治疗方案。Holt教授认为：“我们不能等到一切都完全明了。” 因此，临床医生正在推进有关肠道微生物的临床试验，特别是在接受免疫检查点抑制剂药物治疗的患者中，这些药物旨在加快人体的抗肿瘤免疫应答。在2019年美国癌症研究协会(American AssociationFor Cancer Research)的会议上，两个研究小组报导了在接受黑色素瘤免疫治疗的病人方面有关肠道菌群的工作。在这两种情况下，最初没有从治疗中受益的人在接受了对治疗药物有反应的人的粪便后，肿瘤缩小了。在其他地方，研究人员在免疫治疗的同时，也一直在使用来自健康捐赠者的粪便填充胶囊，取得了同样积极的结果。而且，考虑到这种治疗手段通常被认为是低风险的，一些临床医生开始考虑未来的进一步使用情况，即粪便移植成为所有患者的标准免疫治疗附加措施，而不仅仅是那些一开始在免疫靶向药物上表现不佳的患者。加拿大伦敦地区癌症项目的肿瘤学家JohnLenehan教授认为：“每个人都可能马上就这么做了。”
然而，有关粪便移植的安全性受到了业界的质疑，去年，研究人员报告了在调查其他临床试验中，受污染的粪便是如何导致一名男子死亡和另一名男子疾病加重的。医生们现在需要严格地对捐赠的样本进行检测，以发现导致感染的耐药E. coli。但由于担心某些新的病原微生物可能会在筛选过程中漏掉，研究人员正转向定义明确、特征明确的经实验室培养的微生物组方。这些培养菌株的混合物通常是根据观察性的人体研究和动物实验来选择的，上述实验检测了哪些微生物对免疫治疗的反应影响最大。例如，Wargo教授领导了其中一个研究，该研究报导了对检查点抑制剂的临床反应与肠道微生物组成差异之间的相关性。位于马萨诸塞州剑桥市的微生物制药公司Seres Treeutics采纳了这些发现，同时纳入了额外的内部数据，并创造了来自数十个细菌物种的菌株混合物，所有菌株都以孢子的形式存在。包括Wargo教授在内的研究人员已经开始在晚期黑色素瘤患者身上测试Seres的产品。同样位于剑桥的微生物治疗公司VedantaBiosciences通过在人体粪便中寻找最佳的可以在小鼠身上引发所需免疫反应的微生物，从中挑选了11个菌株。包括Vedanta研究所在内的科学家在小鼠模型中发现了分离的菌株是如何增强抗菌或抗肿瘤免疫力的。还有一些公司，包括英国利兹的制药公司4DPharma，正在进一步削减治疗方法，并使用具有免疫刺激作用的单一微生物菌株。该公司的科学家报导了一种从健康人体肠道分离的Enterococcusgallinarum及其结构蛋白鞭毛蛋白，其鞭毛蛋白通过与肠道细胞上发现的受体相互作用来激活免疫系统。该公司目前正在临床上对肺癌、肾癌、膀胱癌和皮肤癌患者进行这种菌株的测试，作为手术切除肿瘤之前的一种治疗方法，并与检查点抑制剂联合使用。
“粪便vs药丸”
加拿大多伦多综合医院研究所的传染病专家BryanCoburn教授指出，使用设计合理的菌群而不是依赖捐赠者的粪便有几个好处。“有特定的安全优势，因为我们确切地知道正在发生什么，”Coburn教授认为，他正在对NuBiyota的一种治疗癌症的多菌株药片进行临床评估，准备好的配方是可缩放和可修改的。此外，他补充说，“我们可以评估像治疗效果这样的东西，这是通过粪便移植不容易做到的”。
微生物疗法可能也需要针对某些肿瘤类型进行量身定做。例如，对检查点抑制有反应的转移性男性前列腺肿瘤中，发现其粪便中一种名为Akkermansia muciniphila的微生物水平低于没有反应的男性。但肺癌和肾癌患者的情况正好相反，那些肠道中含有更多A. muciniphila的患者往往在治疗中效果更好。波特兰俄勒冈健康与科学大学的免疫学家AmyMoran教授认为，不同癌症患者接受的不同治疗可能可以解释这种差异。“这些患者服用的许多其他类型的药物可能会影响微生物的组成，”她怀疑，对于前列腺癌，通常用作一线治疗的激素疗法可能是罪魁祸首。不确定哪种细菌在这种情况下最好，Moran教授和她的同事们正试图通过完整的粪便移植来提高免疫治疗反应。
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