神经综述：帕金森病神经精神症状研究进展
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二常见的神经变性疾病，中国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而不断升高，其中男性患病率略高于女性。黑质多巴胺神经元减少引起的运动迟缓、肌强直和静止性震颤等运动症状是PD核心临床表现，同时可以合并多种精神症状如焦虑、抑郁、痴呆、冲动控制障碍和精神病性障碍等。精神情绪症状可在PD早期甚至临床诊断前出现，但是多见于PD晚期。
1.1 情绪障碍
主要包括焦虑和抑郁，可存在于运动症状出现前至病程晚期的各个时期，25%-40%的PD患者合并有焦虑。常表现为广泛性焦虑、惊恐障碍和社交恐惧症。焦虑在PD“关期”主要表现为急性焦虑发作，但并非总与运动症状波动相伴。PD抑郁发生率为2.7%-90.0%。PD抑郁的临床异质性较大，包括重性抑郁、心境恶劣、轻性抑郁和继发于PD的亚综合征抑郁和适应障碍，PD抑郁常与淡漠、兴趣减退、躯体症状和植物神经症状如疲劳、注意力集中困难、失眠等合并存在。女性、认知损害、抑郁、自主神经功能障碍、失眠、日间过度嗜睡以及担心致残或由运动症状引发的难堪等社会心理因素是PD焦虑的危险因素。PD抑郁的危险因素主要包括女性、运动症状严重、合并运动并发症或症状波动、多巴胺替代治疗、认知损害、精神病性障碍、焦虑和睡眠障碍。
1.2 淡漠
16.5%-40.0%的PD患者合并淡漠。临床上，PD淡漠与抑郁、疲劳鉴别困难，约50%的PD合并淡漠患者无抑郁或认知损害，因此淡漠被认为是相对独立的临床综合征。危险因素包括运动症状严重和认知损害。
1.3 认知损害
约25%的早期PD患者合并轻度认知损害（PD mild cognitive impairment，PD-MCI），超过80%存活期达20年的患者出现PD合并痴呆（PD dementia，PDD）。PDD与许多并发症如抑郁、焦虑、幻觉、淡漠、去抑制和易怒有关。记忆减退通常不是首发症状，额叶执行功能障碍和视空间结构障碍可为首发表现。PD-MCI与年龄较大、受教育年限短、病程较长、左旋多巴日等效剂量较高、运动症状较严重、姿势不稳/步态困难亚型、生活质量较差、冷漠程度较高及合并抑郁情绪有关。PDD危险因素包括：强直型PD、高龄、起病晚、病程长、运动症状重、抑郁、幻觉、左旋多巴相关的意识模糊、步态异常、认知测试分数低、吸烟等。
1.4 冲动控制障碍
10%-20%的PD患者合并冲动控制障碍，症状包括强迫性赌博、购物、性行为和进食等。其中1.7%-7.0%为强迫性赌博、3.5%为强迫性性行为、0.4%-3.0%为强迫性购物，冲动控制障碍可发生在PD病程的任何阶段，是多巴胺受体激动剂（dopaminergic agonists，DA）的常见不良反应，主要与D2/D3受体有关。冲动控制障碍是PD患者去精神科就诊的主要原因之一，PD-冲动控制障碍的危险因素包括男性、年龄、DA、脑深部电刺激、物质滥用的个人史和家族史、冲动型人格、焦虑和抑郁病史、吸烟、咖啡因摄入增加。
1.5 精神病性障碍
约60%的PD患者合并精神病性障碍，症状包括幻觉、假性幻觉、错觉和妄想等。其中，22%-38%为复杂视幻觉；0-22%为听幻觉；1%-7%为妄想。视幻觉是PD最常见的精神病性症状，可同时伴有幻嗅和幻听。临床中，PD视幻觉有助于鉴别PD和其他形式的帕金森综合征。精神病性障碍的危险因素包括：女性、高龄、病程长、DA、植物神经功能障碍、视力不良、抗胆碱能药物、认知损害、快速眼动期睡眠行为异常和葡萄糖脑苷脂酶的基因突变。
1.6 谵妄
0.3%-60.0%的PD患者合并谵妄，其中4.0%为门诊患者，22%-48%为住院患者，11.0%-27.0%为脑深部电刺激术术后的患者。谵妄是一种急性、波动性的精神状态改变，常伴注意力涣散、思维紊乱或意识水平的变化，分为躁动型和安静型。其中安静型临床识别较为困难，谵妄同其他慢性神经精神症状（如淡漠、幻觉、妄想等）表现可重叠，而导致其患病率可能被高估或者低估。吞咽困难导致的脱水、抗胆碱能药物导致的尿潴留或感染是潜在的诱发因素。危险因素主要包括认知损害、高龄、代谢紊乱、睡眠剥夺、疼痛、手术应激、多巴胺替代治疗。
1.7 自杀
自杀行为包括自杀意念、自杀未遂和自杀死亡。多项研究表明17%-30%的PD患者合并有自杀意念，是普通人群的2倍，0.7%-4.3%的PD患者自杀成功，一项大型国际多中心研究发现脑深部电刺激术术后第1年自杀率（每年263/10万，0.26%）明显高于年龄、性别和国家匹配的WHO报道的自杀率（标化死亡率每年12.63-15.64/10万）；而且术后第4年的自杀率（每年38/10万，0.04%）仍明显高于WHO报道的自杀率（标化死亡率每年1.81-2.31/10万），自杀行为可能与术后抑郁和（或）冲动调节改变有关。一项随访3年的丘脑底核（STN）和苍白球内部（GPi）脑深部电刺激术术后的PD患者自杀意念的评估研究显示，两组出现自杀意念病例数都很少。因此，目前针对PD接受脑深部电刺激治疗和自杀风险之间的关系研究结果仍有争议。与自然死亡PD患者比较，自杀死亡的PD患者年龄较轻、合并疾病较少、认知功能相对保留、统一帕金森病评分量表（UPDRS）运动评分较低、H-Y分级较低、恩托卡朋使用率较高。需要注意的是，目前关于PD自杀行为的研究，纳入的患者多合并有精神障碍，因此可能掩盖实际的发生风险，未来需要使用标准化方法进行随访研究以探讨PD自杀风险是否增加。相关危险因素包括：男性、年龄、认知损害、既往自伤或自杀未遂史、抑郁、双向情感障碍、精神病性症状、睡眠障碍或其他精神障碍、嗜酒或其他物质滥用、频繁运动症状波动、大剂量左旋多巴、丘脑底核-脑深部电刺激。
2.1 情绪障碍
焦虑治疗：主要选择药物治疗，包括选择5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮䓬类药物和丁螺环酮。由于焦虑或情绪波动的异质性，调整抗PD药物减轻运动症状波动的同时可能有助于管控焦虑症状。然而，目前尚无循证医学证据支持的治疗药物。认知行为疗法对焦虑有一定临床疗效，但仍需要高质量研究予以证实。抑郁治疗：包括药物和非药物治疗，与症状波动无关时应首先考虑非药物治疗，认知行为疗法的疗效已经得到随机对照试验证实；而重复经颅磁刺激（rTMS）的疗效有待进一步研究证实。药物治疗包括优化抗PD治疗方案，如使用DA和单胺氧化酶B抑制剂（MAOBI），其中普拉克索临床证据较充分。必要时可选用三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂。应注意高剂量三环类抗抑郁药有致Q-T间期延长的风险。去甲肾上腺素再摄取抑制剂是治疗PD抑郁的安全有效药物，其中以文拉法辛证据最为充分。此外，新型MAO-BI抑制剂如沙芬酰胺和雷沙吉兰明显优于传统5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药。
2.2 淡漠
可选用抗胆碱能药物、DA及非药物疗法（如认知训练和体育锻炼）治疗淡漠。有循证医学证据的药物为卡巴拉汀和吡贝地尔。然而，这两种药物治疗淡漠的临床疗效需大样本随机对照试验证实。目前缺乏哌甲酯（利他林）和莫达非尼治疗PD淡漠的证据。安非他酮可能有潜在治疗作用。然而考虑到有安非他酮导致的帕金森综合征和肌张力障碍的报道，临床使用需格外谨慎。目前，国内帕金森病非运动症状管理专家共识（2020）推荐：优化抗PD药物后仍有淡漠者，可加用卡巴拉汀；丘脑底核-脑深部电刺激术后患者如出现淡漠症状，可加用吡贝地尔。
2.3 认知损害
胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏等）被循证医学的指南推荐，其中卡巴拉汀疗效证据充分，且耐受性良好，最新循证医学的指南认为“临床有用”，作为治疗首选；同时应关注抗PD药物对患者认知功能的影响，如抗胆碱能药物（苯海索），应尽量避免使用损害患者认知功能的药物。此外，非药物治疗如体育锻炼或认知功能训练亦可改善PD患者的认知功能。
2.4 冲动控制障碍
逐渐减少或停用DA是最重要的治疗，同时增加左旋多巴剂量，但需要注意DA戒断综合征会导致病情加重，其特征包括：焦虑、惊恐发作、病理性心境恶劣、自主神经功能紊乱、睡眠障碍和成瘾行为等。纳曲酮的临床疗效和安全性需进一步研究。虽然脑深部电刺激通过减少DA的使用间接有助于减轻冲动控制障碍，但也可能增加冲动控制障碍的风险。此外，认知行为疗法在一项低质量研究中显示有效，循证医学指南认为“可能有效”。
2.5 精神病性障碍
减少抗PD药物是首选措施，应当根据抗PD药物诱发精神病性障碍的概率，依次逐渐减量或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-BI、DA和复方左旋多巴；如果不能改善症状，需考虑使用非经典抗精神病药物，常用氯氮平和喹硫平，一般不加重运动症状，使用氯氮平时需注意粒细胞减少、低血压、过度镇静等不良反应；喹硫平是另一种5-羟色胺2A阻断剂，与多巴胺D2受体结合力较低，但仍需注意低血压、过度镇静等不良反应。奥氮平的疗效在循证医学证据中显示“无效”。
匹莫范色林（pimavanserin）是一种新型皮质5-羟色胺2A受体反向激动剂，2016年美国食品药品监督局（FDA）批准用于治疗精神病性障碍，该药选择性高、耐受性好，能显著改善中重度精神病性障碍。同样需要注意可能的不良反应，如跌倒发作、泌尿系统感染以及心脏Q-T间期延长。对于无明显认知损害的患者，氯氮平和匹莫范色林有治疗精神病性障碍的最佳证据；对于合并认知损害和视幻觉的PD患者，非典型抗精神病药可能增加意外跌倒、认知恶化、肺炎、心血管疾病、脑血管病等不良事件，甚至增加患者病死率，需谨慎使用。合并认知损害时可选用卡巴拉汀治疗。电休克疗法对老年患者精神病性障碍有改善作用，通常需接受5-12个疗程治疗，作用持续5-30周。
2.6 谵妄
首先是识别和治疗潜在诱因，如炎症、疼痛、代谢紊乱、睡眠剥夺等。无效时则需停用可能导致或加重谵妄的药物，调整抗PD药物临床证实有效，停药顺序如下：抗胆碱药物、金刚烷胺、司来吉兰、DA、其他MAO-BI、COMT抑制剂、左旋多巴；谵妄症状严重时，选择左旋多巴单药维持治疗。然而，上述方案主要来自于临床经验和专家共识，未来需要进一步通过临床试验证实。当谵妄症状严重时，可谨慎使用精神活性药物和苯二氮䓬类药物，必要时加用抗精神病药物，常用喹硫平和氯氮平，使用时需注意药物不良反应。喹硫平在一个小样本随机对照试验中表现出良好的疗效和耐受性，被认为是最安全的有效治疗药物。然而，芬兰的一项随访研究发现氯氮平在所有抗精神病药物中安全性最高，其临床价值可能被低估，实际临床使用中仍需严密监测其不良反应。尽管没有苯二氮䓬类药物治疗的证据，但PD谵妄患者常合并快速眼动期睡眠行为异常，可选用氯硝西泮治疗。Chen等发现褪黑素可降低住院老年患者的谵妄发生率。奥氮平虽可降低谵妄发生率，但导致谵妄持续时间延长且加重运动症状，而卡巴拉汀增加病死率，均不推荐使用。药物治疗可减少谵妄相关的躁动和行为症状，但是有可能将躁动型谵妄转变为安静型谵妄，尚未认识到药物诱导的表型转化可能延长谵妄的持续时间并恶化临床结局。临床实践发现谵妄患者可从感官、情感和环境支持中获益。值得注意的是，大约1/3的谵妄是可以预防的，早期发现和诊断可以改善患者的预后。
2.7 自杀
PD自杀是可预防的死亡原因。自杀意念治疗的核心是管控与自杀有关的精神症状，如抑郁、焦虑和幻觉，等。合理管控运动症状波动也是预防年龄较轻、认知良好、并发症较少的PD患者自杀的重要措施。对于早期出现运动症状波动的PD患者，可以优先考虑脑深部电刺激治疗。严格的脑深部电刺激治疗的术前评估，包括完善的精神心理评估（重点关注丘脑底核-脑深部电刺激治疗前潜在的自杀风险评估）是有效避免自杀的推荐措施。然而，调整脑深部电刺激参数的疗效目前仍有争议，有待进一步研究证实。群体心理教育对自杀意念有短期缓解作用（6个月）。
PD神经精神症状管理应基于生物-心理-社会医学模式的综合方法，治疗方案也应根据患者个体化的病因和相应病理生理机制制定，应从药物治疗、非药物治疗和心理社会环境干预多途径进行综合治疗。如果能在适当时机给予合理治疗，神经精神症状可以得到有效管控。然而，对于PD冲动控制障碍、精神病性障碍、谵妄、自杀等的研究目前文献较少，并且不同研究间的结论差异较大，未来希望通过高质量、大样本的临床试验获取临床经验，以更好的指导临床实践。
中国临床神经科学 2020年12月第28卷第6期
作者：程波 张树山（川北医学院附属医院神经内科）