肿瘤患者四肢骨转移该如何治疗？【2020治疗指南】
骨骼是恶性肿瘤最常见的转移部位，仅次于肺和肝脏，骨转移瘤的总体发生率为32.5%，其发病率约为原发恶性骨肿瘤的35~40倍。随着恶性肿瘤诊疗水平的提高，新技术、新疗法的临床应用，患者的生存期不断延长，骨转移瘤发病率越来越高[1,2,3]。四肢骨是转移瘤的好发部位，常见于四肢近端骨，股骨、肱骨、骨盆和胫骨约占64%、21%、9%、3%[3]。文献报道四肢骨转移瘤主要来源于乳腺癌（28.0%~30.5%）、肺癌（11.0%~17.0%）、肾癌（12.3%~15.0%）、前列腺癌（8.0%~17.5%）[2,4]。四肢骨转移瘤可引起疼痛、活动障碍、高钙血症、甚至病理性骨折，后者是导致骨转移瘤患者死亡的重要相关事件。四肢骨转移瘤外科治疗的目的：缓解疼痛、恢复功能、提高生活质量，治疗骨相关事件[5,6]。目前四肢骨转移瘤的外科治疗还存在许多问题，如认识不统一、目的和适应证不明确、术前评估和治疗方案不规范、缺少多学科协作。研究表明对满足手术适应证的四肢骨转移患者，采用合理的手术方式可缓解疼痛、改善肢体功能、提高患者生存质量、延长生存时间[7,8,9]。为此，中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组组织全国二十余位专家，在原先共识的基础上，根据近年来国内外四肢转移瘤外科治疗的最新进展，借鉴国外相关指南，遵循循证医学原则，制定本指南。
一、目的
旨在通过循证医学的方法，为四肢骨转移瘤的外科治疗措施提供可靠的临床依据，规范诊疗行为，进一步提高疗效，改善患者生存期的生活质量及预后。
二、涵盖内容及目标使用者
四肢骨转移瘤外科治疗指南的内容主要包括四肢转移瘤外科干预指征，术前评估与决策，围手术期处理，手术治疗、微创治疗及并发症等问题。其目标使用者为骨肿瘤外科医生，同时为肿瘤内科医生及放疗科医生提供参考。
三、文献的等级评定标准与推荐等级
评定标准：参照Grading of Recommendations Assessment，Development,and Evaluation（GRADE）工作组和其他工作组的相关方法来评估研究证据的质量。结合研究设计和其他证据特征综合判定研究的证据级别，使确定的证据质量级别更符合真实情况，为了易于理解，我们采用3级分类标准。
1级：①差异有统计学意义的高质量随机对照研究，或虽然差异无统计学意义、但可信区间很窄的高质量随机对照研究；②1级研究的系统综述（前提是这些纳入的研究其结果具有同质性）。
2级：①质量稍次的随机对照研究（如随访率<80%、非盲法对照、随机化分组不合适）；②前瞻性对照研究；③研究结果不同质的1级研究或2级研究的系统综述；④病例对照研究；⑤回顾性对照研究；⑥所有2级研究的系统综述。
3级：①病例系列研究；②专家意见。
推荐等级：与文献等级评定相对应，分为强度递减的3级推荐。
一、X线、CT和MRI在四肢骨转移瘤诊断中的作用
在骨转移瘤的检查中推荐常规行X线、CT和MR检查（2级推荐）。
X线检查诊断骨转移瘤的敏感性较低，但影像空间分辨率高，是筛查骨转移瘤的基础方法。X线表现为溶骨性、成骨性及混合性三种改变，前者最常见，表现为虫蛀样或地图状骨质破坏，边界不清，无硬化和骨膜反应；成骨性破坏可见斑点状、片状致密影，甚至象牙质样，骨小梁紊乱、增厚、粗糙，受累骨体积可增大；混合性破坏兼有溶骨和成骨特点。CT分辨率和敏感性较高，可显示早期病变以及骨破坏的细微改变。MRI有较高的敏感性和特异性，可以准确地显示转移瘤侵犯的部位和范围，尤其是髓内和周围软组织情况[10]。
二、同位素骨扫描和PET-CT在四肢骨转移瘤诊断中的作用
骨转移瘤诊断中建议行同位素骨扫描或（和）PET-CT检查以明确病灶位置和数量（2级推荐）。
同位素骨扫描和PET-CT可以协助骨转移瘤的诊断。同位素骨扫描敏感性高，但特异性较差，主要用于骨转移瘤的筛查，有助于确诊转移灶的部位和数量。PET-CT能够对原发灶和转移灶辅助定性和准确定位，可以早期诊断，敏感性、特异性较高，并可同时检查全身器官、淋巴结及软组织，全面评估肿瘤病变范围[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。
三、肿瘤标志物在四肢骨转移瘤诊断中的作用
部分肿瘤标志物可作为四肢骨转移瘤诊断的辅助检查，协助判断肿瘤来源（2级推荐）。
部分标志物可以作为查找原发病灶的线索。美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的非小细胞肺癌标志物有鳞状上皮细胞癌抗原、癌胚抗原、细胞角蛋白片段19，小细胞肺癌标志物有胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶。临床表现为成骨转移的男性患者，推荐行前列腺特异性抗原（PSA）检查。甲胎蛋白对于肝癌的诊断也有一定价值。
四、四肢骨转移瘤患者行术前活检的意义
既往无恶性肿瘤病史、肿瘤原发灶不明，或恶性肿瘤病史明确、仅出现单发骨破坏者，应考虑活检以明确诊断。对于首次穿刺活检未能明确诊断的病例，可以再次穿刺活检或切开活检（2级推荐）。
病理学检查，对明确骨转移瘤的来源十分重要，但有时还需要病史、影像学和病理三结合来综合判断。对于既往无恶性肿瘤病史、肿瘤原发灶不明，或恶性肿瘤病史明确、但仅出现单发骨破坏者，应当通过穿刺活检行病理检查来明确诊断；既往有恶性肿瘤病史，就诊时全身多发转移患者，可不行活检[5]。但对于生存期较长的恶性肿瘤患者，如果出现新发骨病灶，则建议进行穿刺活检，因约15%~18%的新发骨病灶可能是其他新发肿瘤或非肿瘤病变，而不是原发肿瘤骨转移[39,40]。研究表明骨肿瘤穿刺活检的准确率可达到80%~97%。对于初次穿刺活检未能明确诊断的病例，有必要再次穿刺或切开活检。
五、如何对四肢骨转移瘤患者进行生存期评估？
对四肢骨转移瘤患者，推荐采用Katagiri评分系统来预测患者生存期（2级推荐）。
目前有不少评估系统用来评估骨转移瘤患者的预后和生存期，如修订的Katagiri评分系统[46,47]、SSG score[3]、PATHFx model[48,49]、OPT Model[50]、Janssen nomogram[51]和SPRING nomogram[52]。考虑评分统计方便简单，本指南推荐修订的Katagiri评分系统来预测四肢骨转移瘤患者的生存期[49,53,54,55,56,57]（表1）。
注：a播散性转移：胸腔、腹腔、软脑膜转移；b异常：CRP≥0.4 mg/dl，LDH≥250IU/L，血清白蛋白<3.7 g/dl；c严重异常：血小板<100000/μl，血清钙≥10.3 mg/dl，总胆红素≥1.4 μmol/L
表1 修订后的Katagiri评分系统
Katagiri评分系统是对原发肿瘤类型、内脏或颅内转移、ECOG评分、前期化疗、多发骨转移5个方面分别赋值并进行累加，根据累计得分情况，评估骨转移瘤患者生存期、指导治疗[46]。2014年，Katagiri对该评分系统进行了修订，将实验室检查分为异常和严重异常两个等级，并纳入影响预后的因素中[47]。修订后的评分系统提高了骨肿瘤患者生存期评估的准确性。评分≥7分的患者，评估为短期生存，6个月的生存率为27%，1年的生存率为6%，2年的生存率为2%；评分4~6分的患者，评估为中等期生存，6个月的生存率为74%，1年的生存率为49%，2年的生存率为28%；评分≤3分的患者，评估为长期生存，6个月的生存率为98%，1年的生存率为91%，2年的生存率为78%。
六、如何评估四肢骨转移瘤患者病理性骨折风险？
推荐采用Mirels评分系统评估四肢骨转移瘤患者的病理性骨折风险（2级推荐）。
目前，评估四肢骨转移瘤患者病理性骨折风险最常用的是Mirels评分系统[58,59]（表2）。该评分系统包括病灶位置（上肢、下肢、转子周围）、疼痛程度（轻度、中度、重度）、病变类型(溶骨型、成骨型、混合型)、皮质破坏程度（<1>2/3）4个变量，总分12分，当评分≤ 7分时表明病理性骨折风险较低（<4%），不建议手术治疗，8分时骨折风险为15%，而9分时骨折风险达到33%，当评分≥9分时应进行预防性内固定。近年来，基于CT的骨质刚度分析评价方法，即对病变骨CT扫描，利用图像分析软件分析计算每个骨截面的平均骨密度，通过弹性模量与骨密度计算公式计算出骨的结构刚度。具有较高的敏感性和特异性，受到学者们的关注，但仍需大数据建模并进一步临床研究加以验证[60]。
表2 Mirels评分[58,59]
七、四肢骨转移瘤濒临骨折患者外科治疗的必要性
推荐对濒临骨折的患者进行手术干预，以缓解疼痛、维持肢体功能、改善生活质量（2级推荐）。
病理性骨折是四肢骨转移瘤的严重并发症，是导致患者死亡的重要相关事件，可缩短患者生存时间，并严重影响患者生存质量[61,62]。因此，对于四肢骨转移瘤濒临骨折患者，应综合考虑病理性骨折的风险和患者预期生存时间，积极进行预防性固定或广泛切除假体重建。对于濒临骨折患者，预防性固定能够缓解疼痛、维持肢体功能、改善生活质量[5,63,64,65]。同时，预防性内固定手术较广泛切除假体重建手术相对容易，手术时间较短，创伤小。但不是所有濒临骨折的患者均需要手术干预，夹板、石膏、支具等外固定亦有一定的价值，尤其是上肢非负重骨[66,67]。
八、四肢骨转移瘤病理性骨折的手术时机
四肢骨转移瘤病理性骨折的患者，除非开放性或合并血管、神经损伤等紧急情况，推荐明确诊断后根据患者的具体情况确定不同的治疗方案（2级推荐）。
四肢骨转移瘤病理性骨折的患者，除非开放性或合并血管、神经损伤等紧急情况，一般予对症处理并完善必要的检查。明确原发灶后，根据患者一般情况、预期生存期、骨折部位、骨质条件、肿瘤包块大小、周围重要组织结构受累范围等确定不同治疗方案[68,69,70,71]并进行规范化治疗。
九、对于原发肿瘤已良好控制的单一骨转移瘤患者应彻底切除转移灶
对于原发恶性肿瘤已治愈多年、或原发肿瘤良好控制，多数学者认为孤立性转移灶应当采取彻底性切除手术（2级推荐）。
多数文献报道对于原发肿瘤已良好控制、全身单一部位骨转移的恶性肿瘤患者，骨转移灶的彻底切除可以延长患者的生存时间[72,73,74]。
十、不同类型骨转移瘤的手术方式选择
推荐肾癌骨转移选择相对彻底性手术，减少患者生存期内局部复发等并发症、期望延长生存时间（2级推荐）；乳腺癌、前列腺癌骨转移患者，虽然尚无统计学意义的证据证实彻底手术能够延长生存时间，但是建议术式相对彻底；肺癌部分亚型应用靶向治疗明显改善预后，术式建议相对彻底（3级推荐）。
随着靶向治疗和生物治疗进展、手术技术水平提高、综合治疗措施的进步，许多恶性肿瘤的生存期均得到延长[74,75,76,77,78,79,80,81]。
对于孤立性肾癌骨转移灶应行彻底手术切除并重建或内固定，多发病变彻底切除可以减少局部复发的风险[82]。
前列腺癌骨转移推荐彻底切除以减少局部并发症[83,84,85,86,87,88]。
由于靶向治疗和生物治疗的临床应用，部分肺腺癌生存期得以延长，对于有条件且生物治疗有效的肺腺癌骨转移患者，可以尝试相对彻底性手术方式[89,90]。
十一、不同部位长骨转移瘤手术方式的选择
专家讨论推荐不同部位长骨转移瘤的手术方式选择（3级推荐，表3）。
表3 不同部位长骨转移瘤术式选择
专家推荐，长骨骨端转移瘤一般行瘤段切除、假体重建；骨干转移瘤行骨水泥填充坚强内固定或节段假体重建。
十二、股骨骨端转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折的术式选择
股骨骨端转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折，或病变范围广泛累及关节面者，推荐肿瘤型人工假体重建术（2级推荐）。四肢长骨骨端转移瘤破坏范围较小者，推荐病灶刮除、骨水泥填充、内固定术（3级推荐）。
根据股骨骨端病变破坏的范围，选择不同的手术方法。对于病变范围广泛、关节面受累者，或者骨端已经发生病理性骨折者，选择肿瘤切除、肿瘤型人工假体重建术。病灶切除后肿瘤型人工假体重建术可提供即刻稳定性、允许早期负重、改善患肢功能；同时人工假体失效率较低，可以满足骨转移瘤患者生存期内的使用要求。对于四肢长骨骨端转移瘤病变范围较小者，可选择病灶刮除、骨水泥填充、内固定手术[3]。
十三、股骨干转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折的术式选择
股骨干转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折，推荐病灶刮除骨水泥填充内固定术，但当病变破坏严重者可行病灶切除、节段型假体重建术（2级推荐）。
文献报道对于股骨干转移瘤濒临骨折或已经发生病理性骨折的患者，病灶刮除灭活、骨水泥填充、钢板或髓内钉固定术，可以缓解疼痛，提供即刻稳定]。与钢板固定相比，髓内钉固定术具有创伤小、出血少的优点，且可贯穿全骨长度，固定范围广泛，降低术后肿瘤进展导致病理性骨折的风险，机械稳定性好，可达到恶性肿瘤患者生存期内的使用要求。钢板固定范围应足够，以避免生存期内局部二次手术。对于股骨干病变范围较大，骨缺损严重者，可行肿瘤切除后节段型假体重建术。节段型假体一般采用骨水泥固定，以提供即刻稳定和恢复肢体功能，提高患者生存期内的生活质量[]。
十四、肱骨（骨端和骨干）转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折的术式选择
对于肱骨骨端破坏严重者选择假体重建，肱骨近端病灶较小时可行病灶刮除骨水泥填充钢板内固定，肱骨干转移瘤濒临骨折或病理性骨折，推荐病灶刮除骨水泥填充内固定术（2级推荐）。
依据肿瘤侵犯范围、残留骨质数量和部位、关节稳定性来决定手术方式。肱骨近端病灶较小时可行病灶刮除骨水泥填充钢板内固定术[118]。骨质破坏严重的肱骨近端转移瘤倾向于半肩关节假体重建术，肱骨干的病理性骨折倾向于病灶刮除、骨水泥填充、交锁髓内钉固定或节段性假体重建术。肱骨远端病变如果骨质破坏严重，可以考虑广泛切除肱骨远端肿瘤型假体重建术[121,122]。
十五、四肢长骨转移瘤外科治疗并发症的防范措施
四肢骨转移瘤外科手术并发症发生率较高，需要临床医生严格选择适应证，防范并发症（2级推荐）。
与四肢普通骨折手术相比，长骨转移瘤手术并发症发生率较高，肱骨部位发生率为9%~22%，股骨部位发生率为10%~30%。与髓内钉内固定手术相比，假体重建手术局部复发和机械相关并发症发生率相对较低]。
十六、四肢骨转移瘤截肢手术的适应证
对于其他方法无法控制病灶进展，存在顽固性疼痛，主要神经、血管受累，软组织广泛侵犯，严重影响生活质量的四肢骨转移瘤患者，为提高生存质量，可采用截肢手术（2级推荐）。
截肢手术在四肢骨转移瘤中应用较少，但对于骨及周围软组织侵犯广泛、病灶切除后无法完成重建者，以及患肢主要血管、神经受累者，截肢术可作为一种选择。虽然截肢术不会延长患者生存时间，但对于其他方法无法控制肿瘤，且肿瘤带来严重肢体疼痛、功能障碍、出血或感染的四肢骨转移瘤患者，截肢术可以提高其生活质量。截肢手术作为局部控制肿瘤，姑息性改善症状的治疗方式，应严格把握其适应证。
十七、物理消融技术在四肢骨转移瘤病灶处理中的价值
物理消融技术可以减少手术中的肿瘤细胞播散和术中出血量（2级推荐）。
目前，最常用的物理消融技术为射频消融术和微波消融术。四肢长骨溶骨性转移病灶，消融结合预防性内固定可以达到缓解疼痛、减少术中出血、降低肿瘤细胞播散的目的，且未增加相关并发症的发生率[130,131]。该方法适用于血运丰富、软组织包块较大的溶骨性转移病灶。术前或术中采用消融技术破坏转移灶血运，可以达到减少术中出血的目的[132]。
十八、四肢长骨转移瘤患者术后是否配合放疗？
术后放疗对四肢骨转移瘤的治疗有一定益处，可以减轻疼痛、减少局部进展或复发，尤其对于生存期较长的患者建议请放疗专家进行评估配合放疗（2级推荐）。
四肢骨转移瘤濒临骨折或已发生病理性骨折，手术恢复稳定性后配合放疗，可以有效控制肿瘤局部进展、降低再次手术的风险、改善患者肢体功能[133,134]，减少术后复发[135,136]。
为了降低放疗对手术切口愈合的影响，放疗时机和剂量应由放疗科医师评估后决定[137]。
十九、骨吸收抑制剂在四肢骨转移瘤治疗中的作用
已经确诊恶性肿瘤骨转移者，建议应用双磷酸盐、地诺单抗治疗，以延缓、降低骨相关事件的发生（1级推荐）。双膦酸盐类药物近年来已成为溶骨性转移瘤的基础治疗，可以减轻骨疼痛、抑制肿瘤进展、预防病理性骨折。地诺单抗可以很好地预防或延缓骨转移瘤患者骨相关事件的发生。