免疫耗竭（Immune exhaustion）是一种功能失调的状态，其特征是效应功能下降，最初在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染的T细胞中描述。
T细胞耗竭大多为慢性感染或者肿瘤引起，TCR持续接受抗原刺激，最后导致功能障碍。耗竭的T细胞具有独特的转录和表观遗传特征，包括多个检查点抑制受体的过表达、细胞内信号通路失调和代谢改变。
检查点阻断，逆转T细胞耗竭，通过恢复患者自身的免疫系统，导致了癌症治疗的显著改善。
NK细胞和T细胞一样，是识别和消除病毒感染或恶性细胞的淋巴细胞。与T细胞不同，NK细胞以MHC非依赖方式执行功能，不需要抗原启动。NK细胞现在被认为是先天淋巴样细胞(ILC)家族的成员（参考阅读：先天淋巴细胞（ILCs））。ILC不表达抗原特异性受体，被认为是先天免疫系统的一部分。然而，现在已经确定，NK细胞可以在某些情况下，如巨细胞病毒(CMV)感染中发展出适应性免疫的特征。
暴露于慢性感染和肿瘤，NK细胞也会出现功能耗竭的状态，现在还不能确定是否与T细胞耗竭完全相同。
耗竭典型特征是通过细胞表面的配体和抑制性受体（免疫检查点）结合，产生细胞功能抑制。处于耗竭中期，使用免疫检查点抑制剂可以逆转耗竭状态，但是到了晚期，免疫检查点抑制剂则无法逆转。（参考阅读：T细胞耗竭四阶段）。NK细胞功能障碍，有耗竭、抑制、衰老三种常见形式，且相互之间也可能存在一定的关联和重叠。耗竭状态的NK细胞同样会表达抑制性受体（PD-1，LAG-3，TIGIT，TIM-3等）
衰老是一种通常与耗竭混淆的免疫功能障碍状态。衰老与端粒缩短和DNA损伤有关，最终导致细胞周期阻滞。衰老的T细胞在老年人和体外长期培养后出现，除了复制能力下降外，衰老的T细胞还分泌高水平的促炎细胞因子，这是由代谢紊乱和活性氧积累引起的。T细胞数量随着年龄的增长而减少，但与来自年轻个体的NK细胞相比，尽管体外增殖能力下降，但年长者的NK细胞数量有所增加。与T细胞的耗竭一样，NK细胞的衰老可能不是一种异常的免疫现象，而是在宿主的生命周期中具有进化上保守的作用。当HLA-G受到DNA损伤反应途径的刺激时，妊娠子宫中的NK细胞发生衰老，导致它们表现出分泌型，促进健康妊娠所需的血管重塑。抑制是另一种功能失调状态，通常与耗竭混淆。肿瘤微环境中，调节T细胞(treg)、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞和髓系来源抑制细胞(MDSC)已被证明抑制NK细胞功能。Treg和MDSCs同TGF-β阻止NK细胞杀伤肿瘤细胞。缺氧和腺苷均常见于肿瘤微生物中，对NK细胞的活动也有抑制作用。抑制是一个可逆的状态，在抑制信号撤除以后，细胞被抑制的状态可以恢复，而耗竭是伴随表观遗传及代谢改变的，进入晚期成为不可逆的状态。除了降低细胞毒性和细胞因子分泌外，来自恶性肿瘤或慢性病毒感染个体的NK细胞通常显示激活受体的丢失，这也被认为是一种“耗竭”表型。NKG2D是一种激活受体，它结合细胞应激后上调的配体，在消化系统肿瘤、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、慢性乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染患者的NK细胞上表达下调。CD16是一种与抗体Fc部分结合的激活受体，在乳腺癌患者的NK细胞上表达下调。由于NK细胞的激活是由来自细胞表面受体的激活和抑制信号的综合结果决定的，来自激活受体的信号的减弱导致抑制信号的占主体，NK细胞功能的降低。NK细胞功能障碍研究更加复杂的是，很少有区分传统NK细胞和长期适应性NK细胞，二者都是CD3-CD56（dim）。与传统的NK细胞相比，适应性NK细胞表现出更类似于效应CD8 T细胞的表观遗传特征，并具有独特的代谢特征。因为它们也很长寿，并有助于控制CMV病毒血症，适应性NK细胞可能会随着慢性持续活化而耗竭。大多数，但不是所有的适应性NK细胞表达凝集素样异二聚体受体CD94/NKG2C。NKG2C NK细胞快速获得成熟标记物CD57，富含自抑制KIRs（killercell Ig-like receptor，KIRs）和激活KIRs。CD94可以与NKG2A或NKG2C异二聚体，这两种受体都能识别HLA-E分子，通过NKG2A的信号被抑制，NKG2C的信号被激活。抗NKG2C的激动剂抗体促进了适应性NK细胞的增殖，但它们的扩增也与检查点受体(LAG-3和PD-1的表达有关。LAG-3是一种与CD4同源的抑制性受体，在活化的T细胞和NK细胞上表达，其配体是HLAII类分子和纤维蛋白原家族蛋白(FGL1)。FGL1通常由肝脏低水平释放，但可通过肿瘤细胞高水平表达。抗NKG2C抗体培养试验中，NKG2C 细胞的LAG-3水平达到65-85%，到共培养的第7天，PD-1水平在0%-45%之间。同型对照抗体孵育并没有促进LAG-3和PD-1表达，这表明慢性激活促进了适应性NK细胞的衰竭。在扩增前，NK细胞上的LAG-3几乎缺失，但早在培养的第3天就开始上调。所有PD-1 NK细胞共同表达LAG-3，可能表明持续刺激下检查点受体连续上调，体外实验显示，脱颗粒能力未明显减弱，但是细胞因子分泌（如IFN-γ）明显减少。细胞因子分泌减少可能是耗竭NK细胞的第一个功能障碍。由于适应性NK细胞与CD8 T细胞有许多共同的转录特征，所以NKG2C慢性占位后，NK细胞出现了和耗竭CD8 T细胞类似的表观遗传改变。一些转录因子和表观遗传调控因子(FOXO1、FOXP1、SATB1、TCF12)启动子序列的高甲基化和其他转录因子和表观遗传调控因子(IKZF3、NFATC、TOX、ZBTB38)的低甲基化与耗竭的CD8 T细胞中的结果相似。
T/NK细胞免疫耗竭（J Cell Physiol. 2020;1–18.）
简评：NK细胞和T细胞都是机体的重要效应细胞，在持续活化后都会出现耗竭表型，表达免疫检查点。所有有科学家想：先通过NK细胞抑制受体阻断/抑制NK细胞活化，减少耗竭，之后再激活。或许现在看起来有些不靠谱，但是未来......
Moskophidis D, Lechner F, Pircher H,Zinkernagel RM. Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice byexhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature. 1993;362:758-561
Aimee M Merino et al，Unraveling exhaustion in adaptive and conventional NK cells，J Leukoc Biol. 2020;1–8.
Zhang Q, Bi J, Zheng X, et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nat Immunol. 2018;19:723-732
