“组CP”的科学和艺术---联用药物
“But you put them all together and it can be magic.”—《Flipped》
病来如山倒，疾病发生发展往往是一个多阶段的复杂过程；病去如抽丝，疾病缓解和治疗也往往需要同时针对多个靶标和通路。目前，药物学家工具箱中的多靶标治疗策略主要包括以下三种：
Fig 1.药物的多靶标治疗策略三连
招式一“兵来将挡，水来土掩”。药物组合（drug combination），简而言之即多个药片，多种药物。简单直接，算是药物组合的“起手式”。
招式二“兄弟齐心，齐力断金”。联用药物（combination drug）又称为固定剂量组方(fixed-dose combinations, FDCs) 即多种药物以固定剂量配方成单个药片，即一个药片，多种药物。
招式三: “撕天排云，一剂多能”。多靶标药物（multipleligand）是药物中的“多面手”，即一个药片，一种药物，是能同时调节多个靶标的单一化学实体，不愧是药物界“洗护合一”的高级形态。当然了，此种招式曲高和寡，目前尚不是主流。
实际应用中，同时服用多种药物往往受限于患者顺应性差的特点，特别是对于那些需要长期服药、无临床症状的患者。譬如通过鸡尾酒疗法治疗艾滋病，患者往往需要同时服用3到4种抗病毒药物进行组合治疗。相比之下，使用针对HIV病毒的联用药物，“一片顶过去五片”，极大简化了给药方式，提高了患者的顺应性。
值得注意的是，两药的协同组合并非仅仅简单的组合配伍，其相较于单独药物1+1大于2式的治疗优效性是两药协同组合的重要依据。例如默沙东Vytorin®将胆固醇吸收抑制剂依折麦布和HMG-CoA抑制剂辛伐他汀进行组合，在抑制胆固醇在肝脏内源合成的同时，抑制胆固醇在小肠的外来吸收，可强效降低LDL-C达50%以上，用于高胆固醇血症患者的治疗。
同时联用药物也不仅仅限于治疗单一疾病，也已拓展到了同时治疗彼此相关的多种疾病适应症。例如辉瑞Caduet®含有HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀和钙离子拮抗剂氨氯地平，可用于同时患有高血压与高血脂的患者的治疗。
当然，药企额外的小心思是：对于一种成功的药物，申请药物组合物专利也将延长药物的获利年限（实打实的专利一项，黄金万两）。
鉴于上述优势，开发安全高效、顺应性高的联用药物也吸引了药物发现机构的广泛关注，多种重磅联用药物也取得了巨大的商业成功。举栗而言，吉利德的肝炎药物Harvoni®（来迪派韦/索磷布韦）和葛兰素史克的抗哮喘药物 Seretide/Advair®（沙美特罗/氟替卡松）2017年全球销售额已分别达到惊人的43.7亿美元和40.3亿美元。
抚今追昔，现代药学中第一个联用药物最早可以追溯到1943年，FDA批准Hycodan（抗胆碱药后马托品和镇痛药氢可酮）作为镇咳药物。时至今日，已有419种联用药物被FDA批准，共包含了328种独立的INNs组合而成（Figure 2）。
Fig 2.FDA批准的联用药物种类
萌芽阶段的早期的联用药物尚主要针对于神经系统和呼吸系统疾病。目前联用药物的治疗领域已拓展至包括感染、内分泌系统等在内的全部十大疾病的治疗领域（Figure 3）。
Fig 3.已批准联用药物的治疗领域
同时，药物组合种类目前以两种药物组合为主流（81%），三种和四种药物的组合分别占16%和3%，且以抗感染适应症为主（Figure 4）。
Fig 4.已批准联用药物的药物组合数目统计
那谁又是联用药物中的热门爱豆呢？榜单如Figure 5，包括氢氯噻嗪、新霉素、伪麻黄碱在内的24种药物也成为了联用药物中的熟面孔，现有76%的联用药物中可以发现它们的身影，且往往有多种治疗适应症。真可谓“三千宠爱在一身”。
Fig 5.最常用于组合药物的24种药物品种
“欲戴其冠,必承其重”。基于联用药物的特点，开发新的联用药物也伴随着显著的挑战性：两种或者多种药物的联用往往意味着更为复杂的PK/PD关系，如何评价安全-优效的剂量，需要进行大量的临床研究；同时联用药物也伴随着药物-药物相互作用的风险及制剂、生产难度的提高。
佳偶天成，珠联璧合。如何在药物的人海中发现更优秀的“联用药物CP”，更需要的是药物发现者的慧眼识珠。
参考文献
1. A Survey of the Structures of US FDA Approved Combination Drugs. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01610
2. The practice of medicinal chemistry (3th edition)
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