TAILORx三登新英格兰医学杂志：多基因检测和临床病理特征，谁主沉浮？

在之前公布的TAILORx研究结果提示，RS评分为11-25分的患者单用内分泌治疗预后不差于化疗联合内分泌治疗，而RS>25分的患者辅助化疗获益较大。而年龄≤50岁且RS 16-25分的患者，接受化疗后也有一定的获益。2019ASCO大会上报告TAILORx研究的二次分析结果，相关论文于6月20日再次登顶《新英格兰医学杂志》（June 20， 2019;N Engl J Med 2019; 380:2395-2405;DOI: 10.1056/NEJMoa1904819）。

研究简介

方法：TAILORx研究中预先设计的次要研究目的之一即为如何更好地将临床风险和基因组学风险相结合，以构建更加准确的预测模型。在MINDACT临床试验中，根据Adjuvant！Online中单用内分泌治疗作为辅助治疗的患者其10年乳腺癌特异生存（breast cancer specific survival，BCSS）是否大于92%将患者分为临床高危组和临床低危组。低危组的患者满足以下之一：肿瘤大小≤1cm且组织学3级，肿瘤大小≤2cm且组织学2级，肿瘤大小≤1cm且组织学3级。其余则为高危组。由于Adjuvant！Online目前不可用，因此本研究中对临床风险的评估，则根据MINDACT中的低危组和高危组的条件，直接通过肿瘤大小和组织学分级进行分组。

结果：研究共入组9427例患者，其中低危组和高危组分别占30% 和70%。研究者根据RS危险度分组和辅助治疗将患者进行分层，比较临床低危组和临床高危组患者的远处复发风险，结果提示，在仅接受内分泌治疗且RS 11-25分的患者（HR，2.73；95%CI，1.93-3.87）以及接受内分泌治疗联合化疗且RS为中危（HR，2.41；95% CI，1.66-3.48）或高危（HR，3.17；95% C，1.94-5.19）的患者中，临床高危组的远处转移复发风险显著升高。同样，临床高危组的患者其无浸润复发事件（包括浸润性疾病复发，第二原发肿瘤以及死亡事件）也显著提高。这提示在多基因检测的基础上，联合临床风险评估可以提供更准确的预后信息。

研究中进一步将患者以50岁为临界值进行年龄分层后，结果显示，年龄大于50岁和年龄不超过50岁的患者中，临床风险评估均可在多基因检测风险评估之外提供额外预后信息，且对预后的提示作用基本相近。不同之处在于，在年龄>50岁患者中，和RS高危的患者相比，RS 0-11分的患者其临床风险的高低与远处转移事件的相关性较弱；在年龄≤50岁的患者且RS 0-11分的患者中，临床风险和远传转移事件之间未观察到相关性，可能是由于年轻患者中事件数和样本量均较少。

图1. 总体人群和根据年龄分层的临床风险预后分析（引自原文）

研究者在6496例随机分配至化疗联合内分泌组和单用内分泌组的中危患者中进行了进一步研究，分析临床风险评估能否提示化疗获益。在整体人群中，临床风险高危组与低危组相比，化疗联合内分泌组和内分泌组的预后无显著差异。同样地，根据年龄分层后，在年龄>50岁组和年龄≤50岁组中，临床风险评估也不能预测化疗获益。在年龄≤50岁且RS 16-25岁患者中，化疗联合内分泌治疗有预后更佳的趋势，但这种趋势在临床高危组和临床低危组中均可观察到。

图2.临床风险对化疗疗效预测的影响（引自原文）

研究者以9年远处复发转移率（distant recurrence rate，DFR）作为研究终点进一步分析了临床风险的预后价值。在年龄大于50岁的RS中危组人群中（2958例），不管是临床高危组还是低危组，化疗联合内分泌治疗与内分泌治疗组的9年DFR均相近。在年龄≤50岁的RS中危组人群中，临床低危组中化疗联合内分泌治疗组对比内分泌治疗组9年DFR 相似（3.9±1.0%和4.7±1.0%）；但在临床高危组中，加用化疗后患者的9年DFR降低（6.1±1.8% 和12.3±2.4%）。

既往报道过，在年龄≤50岁的患者中，RS 16-20分的患者接受化疗后9年DFR下降1.6%（±1.9%），RS 21-25分的患者接受化疗后9年DFR下降6.5%（±3.7%）。在本次研究中，对比RS 21-25分患者临床高危组和低危组的9年DFR发现，接受化疗的获益在高危组（8.7±6.2%）和低危组(6.4±4.9%）相似；而在RS 16-20分的患者中，临床高危组（6.5±4.9%）接受化疗的获益显著，临床低危组(−0.2±2.1%)中没有观察到化疗获益。

表1.根据是否化疗分析患者远处或局部复发率、第二原发癌或死亡以及9年远处复发率（引自原文）

此外，研究者还分析了RS 16-25分人群中不同月经状态和年龄的患者其化疗获益情况。结果表明，45岁的未绝经患者其化疗获益最明显，随着年龄增加以及月经状态的改变，化疗获益随之减弱。

结论：通过对TAILORx结果的二次分析，研究者主要得出以下四点结论。首先，临床风险评估可以在RS的基础上提供额外的预后信息，提示远处复发转移风险。在RS 11-25分患者中，不论是否接受化疗，临床高危组与低危组的绝对远处复发转移风险相差5%；在RS 26-100 分患者且接受化疗联合内分泌治疗的患者中，临床高危组和低危组的绝对远处复发转移风险相差10%。其次，临床风险评估不能提示化疗获益。在RS 11-25 分患者中，是否使用化疗在临床高危组和低危组中无明显差异。此外，在年龄41-50岁且RS 16-25分的绝经前患者中，化疗获益最明显。最后，将RS评分和临床风险评估相结合的综合风险评估可能在年龄≤50岁的绝经前患者中得到临床应用。

研究点评

21基因复发风险分数可以预测乳腺癌患者预后且预测化疗获益，临床病理特征则可以在此基础上对预后信息进行进一步的补充。相比单独依靠基因检测和临床病理特征进行预后预测，本研究的数据表明，将多基因检测工具和临床风险评估相结合后可以在一定程度上提供更准确的预后信息。

虽然根据TAILORx的主要研究结果，RS中危（11-25分）的患者接受内分泌治疗的疗效不劣于内分泌治疗联合化疗，但是实际临床工作上对于中危患者的化疗决策还应该结合考虑临床病理特征。因为TAILORx实际入组的患者相对低危，70%患者为T1，组织学分级以G1-G2为主，占86%，临床低危的患者和高危的患者分别占74%和26%，这种相对低危的研究人群可能是导致达到非劣效终点的原因之一。

此外，在研究设计中，内分泌治疗组的预期5年无浸润复发生存为87%，而实际上高达92.8%，这也提示研究人群相对低危，本身其化疗获益就不明显。因此，对于临床高危且RS中危的患者，其化疗决策不能仅根据TAILORx的主要研究结果一概而论。本研究将患者根据临床风险进行分组，进一步分析证实部分临床高危而RS中危的患者或许可从化疗中获益。数据表明，RS 16-25分，年龄≤50岁且绝经前女性在接受化疗后，远处复发转移风险有一定降低。虽然亚组分析有一定的局限性，但是它在一定程度上提示临床医生，在根据TAILORx的主要研究结果进行化疗免除决策时需要慎重考虑，充分结合临床实际。

原文链接：

Sparano JA，Gray RJ，Ravdin PM，et al.Clinical and Genomic Risk to Guide the Use of Adjuvant Therapy for Breast Cancer.N Engl J Med 2019;380:2395-2405.DOI:10.1056/NEJMoa1904819

专家简介

朱丽教授

香港大学外科学硕士

上海交通大学外科学博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院

乳腺外科二病区主任

硕士研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青委副主委

中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员

中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

丁淑宁

上海交通大学医学院附属瑞金医院2019届硕士毕业生

第一作者于《Oncologist》《Clinical Breast Cancer》发表论著

摘要被2018年ASCO年会收录并参与2019年St.Gallen壁报展示

曾获上海交通大学一等学业奖学金