【人物与科研】兰州大学许鹏飞课题组：有机小分子催化与光催化接力串联反应实现四氢喹啉多环骨架不对称合成
导语
可见光氧化还原催化可以实现传统方法难以实现的化学键构筑，而不对称光催化中由于自由基活性高、背景反应强、副反应多等特点在实际应用中一直存在很多挑战。过去二十年间，有机小分子催化在构筑手性化合物中取得了巨大的进展。如果能够实现有机小分子和光催化的接力不对称催化串联反应，则可以充分利用有机小分子在手性控制方面的特点和光催化在C-X键的构筑中的优势：通过利用前者控制的手性诱导光反应时的手性，可实现手性复杂化合物分子骨架的选择性合成。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞老师课题组报道了有机小分子与光催化经过三步连续反应操作实现了不对称接力催化串联反应，一锅构筑了五个手性中心、五根化学键的多环四氢喹啉骨架。该研究成果发表在Org. Lett.上（DOI：10.1021/acs.orglett.1c00712）。
许鹏飞教授课题组简介
许鹏飞老师课题组长期从事氨基酸不对称高效合成、有机小分子催化、可见光氧化还原催化、不对称催化串联反应、新型浮选剂开发等方向的工作，现已取得了一系列研究成果；目前已经在Chem. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., ACS Catal., CCS Chemistry, Science China Chemistry, Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文240余篇；在Wiley出版社出版学术专著“Catalytic Cascade Reaction”；主持包括国家自然科学基金重点项目与面上项目在内的国家级科研项目近二十项；在应用研究领域，密切联系地方企业、关注企业技术需求，为地方企业提供了有力的帮助与指导；承担大型国企委托项目十余项，获授权国家发明专利八件。
许鹏飞教授简介
许鹏飞教授（Professor Peng-Fei Xu）, 兰州大学萃英特聘教授、博士生导师、享受国务院政府特殊津贴。1987、1992与1998年分别于兰州大学获得学士、硕士与博士；在台湾中兴大学，日本名古屋大学先后进行博士后研究、客座研究员与访问教授。作为第一完成人于2010、2014、2019年先后获两项甘肃省自然科学一等奖与科技进步一等奖；2013年获兰州大学师德标兵，陇原师德先进个人；2014年度获全国宝钢优秀教师奖；2016年度获兰州大学国华杰出学者奖。以第二完成人获甘肃省教学成果一等奖两项。
前沿科研成果
一锅法三步顺序反应经过不对称有机/光催化对映选择性构筑多环四氢喹啉骨架
图1（图片来源：Org. Lett.）
一直以来，如何快速构筑复杂分子骨架以及简洁高效的构筑C-C键与C-X键是有机化学家持续关注的研究领域之一。不对称催化串联反应由于其操作简单、原子利用率高、能耗低、无需分离中间体等优势，近年来其在构筑复杂分子中应用取得了极大的发展。可见光氧化还原催化由于自由基活性较高、副反应较多、背景反应较强使得其手性控制较难。目前，不对称光催化中比较成熟的体系主要通过协同催化和手性金属配合物的策略。尽管不对称光催化取得了一些发展，但目前成熟的策略也存在很多挑战，如：1）底物局限较大；2）化学键构筑效率不高；3）手性控制策略单一等问题。因此，迫切需要探索新的手性控制方法以及在利用光催化中可以产生C-X键的优势的同时控制其手性过程。作者结合小组在不对称催化、光催化以及催化串联反应等工作的基础上，设想能否将有机小分子催化和光催化串联起来，发展不对称接力催化串联策略。在这个过程中，通过有机小分子催化过程中实现手性控制，产生的中间体的手性，诱导光催化串联反应的手性，完成分子内自由基环化过程，从而实现手性诱导条件下的不对称有机/光催化接力催化串联反应与手性复杂产物的构筑。
作者首先采用邻氨基查尔酮衍生的底物2与简单易得的肉桂醛在手性二级胺的催化作用下，完成不对称催化反应构筑手性醛中间体3；紧接着中间体3可以与Wittig试剂作用生成α,β-不饱和中间体4；4可以在光催化条件下经过PCET过程产生Ketyl自由基进攻烯烃，再通过分子内酯交换过程完成多环骨架多手性中心化合物5的构筑。有了这一设想，作者经过条件筛选首先得到有机小分子催化的最优条件，同时经过条件优化可以实现一锅法中手性中间体4的最优条件，最后作者通过优化条件可以实现一锅法三步连续过程以较高产率、高对映选择性和非对映选择性实现有机小分子和光催化的接力不对称催化串联反应构筑目标化合物5。在确定了最优反应条件之后，作者对底物范围进行了考察。不管是取代的肉桂醛还是取代的查尔酮衍生物2都可以得到满意的结果。此外，杂环衍生的肉桂醛如呋喃基也可以以较高的产率得到目标化合物（图2）。
底物拓展：
图2（图片来源：Org. Lett.）
机理验证:
为了进一步探究反应的机理，作者进行了一系列机理实验，包括TEMPO自由基捕获实验、荧光量子产率实验、手性诱导控制实验等，结果证实了该反应过程为手性传递过程（图3）。
图3（图片来源：Org. Lett.）
最后作者提出可能的反应机理：
图4（图片来源：Org. Lett.）
总结：
综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞教授课题组报道了有机小分子/光催化的接力不对称催化串联反应，成功构筑了多元并环、多手性中心的四氢喹啉骨架化合物。该策略从简单易得的起始原料出发可以高效构筑多个C-C和C-X键，为我们打开了有机小分子/光催化不对称接力催化串联手性控制过程中的新思路。此外，作者通过详细的机理研究证实了该反应为手性诱导过程。该研究得到国家自然科学基金、甘肃省重大专项、教育部“111”计划项目的大力支持；相关研究成果发表在Org. Lett.上。兰州大学张加露博士生和成都理工大学刘金宇博士是该论文的共同第一作者，许鹏飞教授和胡秀琴副教授为本文的通讯作者。