注册临床试验数量远超美国但无产品获批，国产CAR-T弯道超车油门在哪？| 纵横梳理
CAR-T 疗法可以说是全球生物科技行业近几年最 “火” 的赛道之一。据 ClinicalTrails.gov 数据，截至 2020 年 7 月，全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量达 550 项。中国以 295 项临床试验居全球首位，美国以 177 项临床试验位居全球第二位。中美两国 CAR-T 项目临床试验数量占全球的 85.8%，并且中国临床试验数量已是美国 1.6 倍。
从 1989 年 CAR-T 的诞生的诞生，到全球癌症疗法的 “宠儿”，CAR-T 疗法的发展可为是十分迅速。CAR-T 疗法的过去，是否“藏着” 它的未来，国内外公司又将如何布局下一个三十年？我们一起看看他们现在给出的答案。
初识 CAR-T，代代更替
1893 年，纽约骨科医生 William Coley 意外发现，手术切除骨肉瘤患者肿瘤后，化脓性链球菌感染促进了免疫反应使得癌症消失，成为最早肿瘤免疫治疗案例。免疫疗法的出现与发展彻底改变了治疗癌症的手段，在此之前，传统治疗癌症的方式是手术、放化疗等，低效且有严重副作用。
Steven Rosenberg 的研究将过继性免疫治疗带上了历史舞台。20 世纪 80 年代初，Rosenberg 研究小组在小鼠模型中发现脾淋巴细胞经过 T 细胞生长因子刺激后可以产生很强的肿瘤杀伤作用，引发科学界对过继性细胞免疫疗法广泛研究。1989 年，Eshhar 在 PNAS 上面发表了一项研究，他发现给 T 细胞安装可以识别特定的抗原的抗体，T 细胞就可以直接的找到肿瘤细胞并将其杀死。嵌合型抗原受体修饰 T 细胞概念由此诞生。
嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR T cell）是一种经基因改造的 T 细胞。嵌合抗原受体（CAR）是 CAR-T 的核心部件，相当于为 T 细胞导向肿瘤细胞的“导航”。
嵌合抗原受体（CAR）的基本结构包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 scFV 段），一个胞外铰链区（Hinge area），一个跨膜区（Transmembrane region）和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序（ Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM）。
图 | CAR 结构图（来源：CB Insights 中文）
技术的进步，推动着 CAR-T 疗法的不断更新。从第一代没有共刺激分子的 CARs 到第二、三代不断增多的共刺激信号分子，CAR-T 疗法的肿瘤杀伤力和疗效也随之提升。细胞因子的加入，带出了第四、五代 CAR-T，两代 CAR-T 在杀伤作用和抗实体瘤的效果上也有更好的表现。
图 | 第 1-4 代 CARs 结构图 （来源：中国知网）
CAR-T 疗法是通过嵌合抗原受体 T 细胞特异性识别癌细胞的靶点并进行结合，杀伤癌细胞，从而有效治疗癌症。
一般情况下，CAR-T 疗法主要分为这几步：
1、评估病人是否符合 CAR-T 治疗的适应症。
2、分离 T 细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步纯化 T 细胞。
3、改造 T 细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活 T 细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入 T 细胞，即把 T 细胞改造成 CAR-T 细胞。
4、扩增 CAR-T 细胞：在体外培养以大量扩增 CAR-T 细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个 CAR-T 细胞，体重越大，需要细胞越多。
5、CAR-T 细胞回输入人体：把扩增好的 CAR-T 细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。
7、监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。
8、评估治疗效果：多在回输 CAR-T 细胞后第 15 天和第 30 天评估对原发病的治疗效果。
图 | CAR-T 细胞疗法原理（来源：Dana-Farber Cancer Institute）
据 MarketsandMarkets 预测，全球肿瘤免疫治疗市场规模将从 2016 年的 619 亿美元增长到 2021 年的 1194 亿美元，年复合增长率达 14%，Car-T 的市场价值在 2026 年也将达到 11 亿美元。
国外公司：不同角度“加速”
2017 年是癌症细胞疗法“元年”，诺华的 Kymriah 和 Kite Pharma 的 Yescarta CAR-T 产品获批上市为 CAR-T 产业按下了“加速键”。Cellectis 公司通用型 CAR-T 的出现让这个产业又多了一种可能。
注：生辉根据公开资料整理（点击可查看大图）
作为两个已经获批上市的 CAR-T 产品，Kymriah 在 2019 年的销售额是 2.78 亿美元，Yescarta 的销售额是 4.56 亿美元，虽然销售额有所增长，但这无法让诺华与 Kite Pharma 停下对 CAR-T 疗法的更多“想法“。
除了大力销售外，两家公司也在积极扩大其适应症，目前诺华对复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤和第一次复发中的复发 / 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤两个新适应症的试验已经到了 III 期临床 。Kite Pharma 对复发 / 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新适应症也到了 III 期临床，并且在今年 3 月 Yescarta 还获得了美国食品和药物管理局（FDA）授予了 2 个孤儿药资格（ODD），分别用于治疗：结外边缘区淋巴瘤（extranodal MZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（nodal MZL）。
除了已上市药品新适应症的试验外，作为 CAR-T 疗法第一梯队的诺华与 Kite Pharma 在其他产品的开发上也“快人一步”。早在今年 2 月，Kite 就宣布 FDA 已接受其第二款自体 CD19 CAR-T 疗法 KTE-X19 的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗复发 / 难治型套细胞淋巴瘤（MCL）患者。FDA 预计将于 2020 年 8 月 10 日前给出回复，如果 FDA 批准了 KTE-X19 的生物制剂许可申请，这可能是全球第三款上市 CAR-T 疗法。
目前获批上市的两款 CAR-T 疗法均为自体 CAR-T 疗法，在 CAR-T 疗法治疗癌症过程中，人们也发现自体 CAR-T 疗法存在如只适用患者本人、制备时间长、对制备治疗用的 T 细胞质量有较高要求等局限性。为了解决这些问题，通用型 CAR-T 疗法应运而生。
通用型 CAR-T 疗法也叫同种异体 CAR-T 疗法或“现成(off-the-shelf)” CAR-T 疗法。公司从健康的供体或其他现成细胞来源大量产生 T 细胞，经过基因改造制备 CAR-T，可用于多个患者。作为通用型 CAR-T “开创者”，法国 Cellectis 公司通用型 CAR-T 产品全球临床进展最快，目前自主开发的四种通用型 CAR-T 疗法：UCART19、UCART123、UCART22、UCARTCS1，与 Servier 和 Allogene 联合开发 ALLO-501 通用型 CAR-T 疗法；与 Allogene 合作开发 ALLO-715 通用型 CAR-T 疗法，均进入了临床试验。
而作为非基因编辑通用型 CAR-T 疗法“领导者“的 Celyad 的进展速度也很快，并且选择的治疗方向是实体瘤。早在 2018 年 7 月 Celyad 的通用型 CAR-T 疗法 CYAD-101 就获得了美国 FDA 的 IND 申请，用于治疗无法切除的结直肠癌（CRC），这也是全球首个非基因编辑的通用型 CAR-T 临床项目。而 Celyad 所研发的自体 CAR-T 疗法 CYAD-01 和 CYAD-02 也已经进入临床试验，用于治疗复发或难治性急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合症（r / r AML / MDS）。
国内公司：不同角度“加入”
据 CDE 数据显示，截止目前，CDE 共受理 CAR-T 产品临床申报受理 46 个，涉及复星凯特、南京传奇生物、优卡迪等 28 家企业。这 28 家企业中产品进展最快的莫过于复星凯特，而本土自主研发的产品的公司中传奇生物、科济生物、驯鹿医疗的研发速度都很快，已有产品在筹划 III 期临床试验。而优卡迪以 5 临床申报受理，成为目前临床申报受理数量最多的公司。
注：生辉根据 CDE、公开资料整理（点击可查看大图）
面对升起的 CAR-T 风口，国内公司则是以不同的方式加入这场 “比赛” 中。
（1）中外合作，拔得头筹
2017 年初，复星凯特从 Kite Pharma 引进 Yescarta，获得了其在中国的全面技术转移和商业许可权。2020 年 2 月 24 日，复星凯特宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理公司 CAR-T 细胞治疗产品益基利仑赛注射液（拟定）的新药上市申请，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化（DLBCL），至此，国内首个 CAR-T 疗法上市申请受理的产品产生。
药明巨诺旗下的瑞基仑赛注射液（暂定）成为国内第二个递交上市申请的 CAR-T 疗法。2020 年 6 月 30 日，瑞基仑赛注射液上市申请获承办。瑞基仑赛注射液是在美国巨诺公司 JCAR017 的基础上，由药明巨诺自主开发的 CAR-T 产品。
（2）自主研发，创新创先
传奇生物的 LCAR-B38M/JNJ-4828，是中国第一款本土自主研发的 CAR-T 产品。与美国 CAR-T 产品中多以 CD19 为主要靶点不同，传奇生物选择了 BCMA。从靶点创新切入，也让传奇生物能够 “错峰” 竞争。2017 年 6 月，LCAR-B38M 在美国临床肿瘤学会年会中凭借 100% 的客观缓解率惊艳全场，传奇生物也成为备受瞩目的一匹黑马。2018 年获得国内首个 CAR-T 临床批件。作为金斯瑞旗下子公司，传奇生物被从拆分出来并于 2020 年 6 月 6 月赴美上市，市值近 48 亿美元。除了自体 CAR-T 的研究外，传奇生物研究的 LB1905 通用型 CAR-T 也进入了 I 期临床试验环节。
除了传奇生物外，恒润达生、科济生物、波睿达等公司也以不同靶点切入 CAR-T 疗法。从美国在研 CAR-T 疗法靶点分布情况看，多以 CD19、BCMA 为主。国内目前临床在研的 CAR-T 项目靶点除了 CD19 外，也在 BCMA、GPC3、CD30、CLDN 18.2 等靶点上研究，以期新的突破。
而在非病毒载体 CAR-T 疗法研发中，国内公司也不逊色于国外。上海细胞治疗集团研发的非病毒载体靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞注射液，2019 年 11 月 19 日开启注册临床研究。
除了初创企业外，部分上市公司也通过调整 “重心” 的方式，加入到 CAR-T 疗法研发中。他们依托于自身已有的通过国际标准认证的细胞库和相关管理经验及一定的国际资本运作经验，加强自己在 CAR-T 疗法研发中的优势。
（3）通力合作，提速研发
对于自身主营业务并非 CAR-T 疗法，但又想加入 CAR-T 疗法赛道的竞争的公司，与 CAR-T 疗法研发公司合作，是一个很好的选择。如安科生物通过与博生吉医药合作，开展以肿瘤为主的 CAR-T 细胞治疗技术的产业化。佐力药业则通过参股科济生物布局 CAR-T 疗法。同样依托于自身平台已有优势，从事抗体、干细胞生产的公司可能会成为 CAR-T 产业链上的“一环”。
而立之年已过，仍有待解之惑
三十多年的研究，将 CAR-T 产业不断向前推进，但目前仍有很多待解难题：
（1）制备周期长、流程复杂
因 CAR-T 疗法是一个综合复杂的治疗流程，对于公司的产业化要求较高。美国产业分工流程明确，而国内从事细胞免疫治疗的公司基本完成从质粒到载体到 CAR-T 细胞全过程，部分企业生产条件也不够成熟。国内公司也看到这样的问题，并且在努力改善。目前，北恒生物已拥有 7500 ㎡ 高标准临床转化中心及 GMP 生产车间，涵盖质粒病毒生产、细胞扩增及质控等。成立于 2018 年的合源生物目前在北京设有 1300㎡研发中心、在天津设有 1400㎡GMP 免疫细胞药物研发转化与生产设施，另有 7000㎡GMP 免疫细胞药物生产基地在建设中。
（2）治疗成本高
根据对已上市的两款 CAR-T 产品的治疗效果和费用分析，我们看到 Kymriah 的 75 位用药患者在 12 个月内整体生存率为 75%，Yescarta 在用药后 18 个月整体生存率为 52%，而诺华的 Kymriah 以及 Kite 的 Yescarta 美国市场定价分别为 47.5 万美元及 37.3 万美元。虽然 CAR-T 疗法属于一次性治疗方式，不需要后续辅助药物进行维持，但是治疗过程需要花费几十万美元，对于很多患者来说还是难以承担的。而诺华采取的方式是在推出 “按疗效付费” 计划的同时也在积极进行与各家支付商关于医保报销计划的磋商活动。如果能通过药物经济学模型，对药效和支付价格综合评估后能进入国家医保及商业保险的范围，则将大大加速商业化进程。
（3）难以避免的毒副作用
包括细胞因子风暴、脱靶效应和神经毒性等。细胞因子风暴是指在免疫细胞和肿瘤细胞作用的过程中，大量释放细胞因子，这些细胞因子又会引发进一步的连锁反应，如过度炎症反应、毛细血管渗漏、凝血级联反应等，进而导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。这对于每个 CAR-T 疗法公司来说都是需要面对的问题。目前北京大学肿瘤医院和南加州大学的研究团队合作设计和改造的新型 CAR-T 细胞，在合适剂量下，使 72.5% 的 B 细胞淋巴瘤患者得到缓解，其中 54.5% 的得到完全缓解，且疗效持久。
（4）治疗癌种受限制
CAR-T 细胞疗法通过识别膜表面抗原（如 CD19，BCMA 等）发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，而恶性实体肿瘤由于缺乏膜表面特异性靶标，其对实体肿瘤效果不理想。也因为 CAR-T 难以突破实体瘤免疫微环境抑制，血液肿瘤可能复发。目前恶性实体肿瘤占所有恶性肿瘤 90% 以上，血液瘤只占 10%。所以相比血液瘤，实体瘤有更大的市场。目前国内外对 CAR-T 治疗实体瘤也在不断探究中，但还没有关键性突破。
而美国对于两款 CAR-T 疗法的审批给到了中国在同类型疗法审批中一定的借鉴意义，随着国家在创新领域扶持政策出台，细胞治疗临床受理标准的落地，中国 CAR-T 研发和产业化也将逐步加速，或有 “弯道超车” 的机会。
-End-