疫斑热（流行性出血热）

概述

疫斑热亦称肾性疫斑热，是温热疫毒之邪入侵血脉，伤及心肾所致。主要症状有起热快，热退病反重，容易发斑出疹，血压低，小便先少后多等。建议立即去儿童医院就诊，只有经过检查后才能确诊是不是疫斑热。发高烧期间要注意多饮温开水，防止脱水。本病相当于现代医学所说的流行性出血热。具有"三痛三红"的特殊表现。

疫斑热是由汉坦病毒引起，以鼠类为主要传染源，通过接触、呼吸道、消化道等多种途径传播的急性传染病早期症状是发热，该病病毒可以侵犯人的多个器官和系统，目前没有特效的治疗方法。

临床表现

1、四季均可散发，冬春两季每易流行，青壮年男性多见。有与鼠类接触或野外作业史。

2、起病急骤，高热恶寒，有“五痛”(头痛、目眶痛、腰痛、腹痛、身体肌肉关节痛)、“五红”(目红、咽红、面红、颊红、上胸部红)及口渴、呕吐、皮肤粘膜有斑疹等特征。

3、典型病例有五期经过，即发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期，但各期的轻重和持续时间有所差异，有些期可以重叠或不出现。

发病原因

疫斑热是温热疫毒之邪入侵血脉，伤及心肾所致。以骤起壮热、热退病反重、容易发斑出疹、血压低、小便先少后多为主要表现的疫病类疾病。用手接触鼠类最易传播入人体。 

检查

1、血常规(最基本的血液检验。血液由液体和有形细胞两大部分组成，血常规检验的是血液的细胞部分。血液有三种不同功能的细胞——红细胞(俗称红血球)，白细胞(俗称白血球)、血小板。通过观察数量变化及形态分布，判断疾病。是医生诊断病情的常用辅助检查手段之一。

本病主要检测：

(1)白细胞计数：第1～2病日多属正常，第3病日后逐渐升高，可达(15～30)×109/L。少数重症患者可达(50～100)×109/L。

(2)白细胞分类：发病早期中性粒细胞增多，核左移，有中毒颗粒。重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4～5病日后，淋巴细胞增多，

并出现较多的异型淋巴细胞。由于异型淋巴细胞在其他病毒性疾病时亦可出现，因此不能作为疾病诊断的主要依据。

(3)血红蛋白和红细胞：由于血浆外渗，导致血液浓缩，所以从发热后期开始至低血压休克期，血红蛋白和红细胞数升高，可达150g/L和5.0×1012/L以上。

(4)血小板从第2病日起开始减少，一般在(50～80)×109/L左右，并可见异型血小板。

2、尿常规(在临床上是不可忽视的一项初步检查，不少肾脏病变早期就可以出现蛋白尿或者尿沉渣中有形成分。对泌尿系统和糖尿病的筛检有重要价值，亦常是提供病理过程本质的重要线索，随着科技发展，尿常规的“内涵”越来越丰富，包括的检查项目已经由传统的手工“尿蛋白”加“显微镜检查”时代发展到半自动、全自动的仪器化检测时代。)

(1)尿蛋白：第2病日即可出现，第4～6病日尿蛋白常达或。突然出现大量尿蛋白，对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮细胞相混合的凝聚物。

(2)显微镜检：可见红细胞、白细胞和管型。此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是EHF病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合。这些融合细胞中能检出EHF病毒抗原。

血液生化检查

(包括血尿素(氮)(BUN)、肌酐(Cr)血PH、钠、钾、氯、钙、磷、血糖、碱性磷酸酶等。血尿素与肌酐就是尿毒素。其实严格说来，这两项仅是毒素的一部分，因为，两者同时由肾小球滤过排出，而且监测容易，因此，很早就被用来评价肾功能的主要指标。数值越高，代表肾功能越差。由于肾脏储备功能很大，通常肾功能下降一半时，尿素与肌酐才会明显上升，因此，早期肾功能衰竭不易被发现。另外，年龄、身材、营养状况及其他疾病，如心功能衰竭、肝病、败血症等，也会影响尿素及肌酐数值的变化，须谨慎对待其数值。)

1、血尿素氮及肌酸酐：多数患者在低血压休克期，少数患者在发热后期，尿素氮和肌酸酐开始升高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。

2、血酸碱度：发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，这与发热及换气过度有关。休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。

3、电解质：血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则增高，血钾在发热期、休克期处于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。

4、凝血功能：发热期开始血小板减少，其黏附、凝聚和释放功能降低。若出现DIC血小板常减少至50×109/L以下。DIC的高凝期出现凝血时间缩短。消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时延长和凝血酶时间延长。进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物(FDP)升高。

影像学检查

1、肝功能 血清丙氨酸转氨酶(ALT)约50%左右患者升高，少数患者血清胆红素升高。

2、心电图 可出现窦性心动过缓，传导阻滞等心律失常和心肌受损表现。此外高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波等。

3、眼压和眼底 部分患者眼压增高，眼压明显增高者常预示为重症。脑水肿患者可见视盘水肿和静脉充血、扩张。

4、胸部X线 约30%患者有肺水肿、淤血表现，约20%患者出现胸腔积液和胸膜反应。

特殊检查

1、病毒分离：发热期患者的血清、血细胞和尿液等标本接种Vero-E6细胞或A549细胞中，可分离出汉坦病毒。

2、抗原检查：早期患者的血清、外周血的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，以及尿和尿沉渣细胞，应用汉坦病毒的多克隆或单克隆抗体，可检出汉坦病毒抗原。常用免疫荧光或ELISA法，胶体金法则更为敏感。

3、特异性抗体检测：包括血清中检测特异性IgM或IgG抗体。IgM抗体1∶20为阳性，发病第2天即能检出。IgG

1∶40为阳性，1周后滴度上升4倍有诊断价值。目前认为核蛋白抗体的检测，有利于早期诊断，而G2抗体的检测，则有利于预后判断。新近国外研究免疫色谱快速试验以重组核蛋白(NP)为抗原来检测患者的IgM抗体5min能出结果，敏感性和特异性均为100%。

4、PCR技术：应用RT-PCR方法检测汉坦病毒RNA，敏感性高，可作早期诊断。

并发症

疫斑热是由汉坦病毒引起，以骤起壮热、热退病反重、容易发斑出疹、血压低、小便先少后多为主要表现的疫病类疾病，其主要的并发症有以下方面：

1、腔道出血：呕血、便血最为常见，可引起继发性休克、腹腔出血、鼻腔和阴道出血等均较常见。

2、中枢神经系统并发症：包括发病早期因病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，休克期和少尿期因休克、凝血功能障碍、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿、高血压脑病和颅内出血等，可出现头痛、呕吐、神志意识障碍、抽搐、呼吸节律改变或偏瘫等。CT检查有助于以上诊断。

3、肺水肿：是本病常见的合并症，临床上有两种情况。

1）急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：这是肺毛细血管损伤，通透性增高使肺间质大量渗液，此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS。临床表现为呼吸急促，30～40次/min。早期没有明显发绀和肺部音，中期可出现发绀，肺都可闻及支气管呼吸音和干湿音。X线胸片，可见双侧斑点状或片状阴影，肺野外带阴影浓，而边缘薄，呈毛玻璃样。血气分析动脉氧分压(Pa02)降低至8.0kPa(60mmHg)以下，并进行性降低。肺泡动脉分压明显增高，达4.0kPa(30mmHg)以上。常见于休克期和少尿期。新近美国报告发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒肺综合征，以ARDS为主要表现。常于发病第2～6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡。

2）心力衰竭：可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高容量或心肌受损所引起，主要表现为呼吸增快，咳泡沫样粉红色痰，发绀和满肺音。

4、胸腔积液和肺不张：普马拉病毒引起的出血热多见，Kanerva对125例PUUV引起的HFRS患者进行检查，发现28％的患者存在胸膜积液或肺不张，而肺水肿罕见。这些患者均有较明显的低蛋白血症，因而认为毛细血管漏出及炎症可能是肺部异常的原因。

5、继发感染：多见于少尿期和多尿早期，以肺部和泌尿系感染以及败血症多见，为免疫功能下降和导尿等操作所致，易引起继发性休克而使病情加重。

6、自发性肾破裂：多发生于少尿期，由于严重肾髓质出血所致。常因恶心、呕吐或咳嗽等，使腹腔或胸腔压力突然升高，引起肾血管内压力升高而促进出血。突然坐起或翻身，使腰大肌急剧收缩，肾脏受挤压亦易引起肾破裂。临床表现为患者突感腰部或腹部剧痛，严重者血压下降，冷汗淋漓。若血液渗入腹腔，可出现腹膜刺激征，腹穿有鲜血。B超检查能发现肾周围及腹腔包块中有液平段。如能及时手术能降低病死率。

7、心脏损害和心力衰竭：汉坦病毒能侵犯心肌，而引起心肌损害，临床上常见为心动过缓和心律失常。由于高血容量综合征、肺水肿等使心肌负担过重，因而可出现心力衰竭。

8、肝损害：4％～60％患者ALT升高，少数患者出现黄疸或明显肝功能损害，肝损害以SEOV感染多见。是病毒损害肝脏所致。

9、高渗性非酮症：昏迷极少数HFRS患者在少尿期或多尿期出现表情淡漠、反应迟钝、嗜睡甚至昏迷。检查血糖明显升高，常大于22.9～33.6mmol/L，血钠>145mmol/L，尿酮阴性，血浆渗透压>350mmol/L。这是HFRS患者胰腺β细胞受病毒侵犯使胰岛素分泌减少，或过量使用糖皮质激素、静脉补糖、补钠过多和过度利尿导致脱水所致。

辨证论治

1、风热犯表证：发热较高，恶寒，无汗，头痛，眼眶痛，身体骨节烦痛，面红，颊红如酒醉状，口渴欲饮，舌边尖红，苔薄白，脉浮数。解肌清热。

2、气分热盛证：壮热不恶寒，汗出而热不退，面赤气粗，烦躁口渴，舌红苔黄，脉洪数。辛寒清热(气)。

3、气血两燔证：壮热烦渴，斑疹，吐衄或便血，神昏谵语，舌质红绛，苔黄燥，脉弦细数。清热凉血、解毒化斑。

4、热毒内陷证：手足逆冷，胸腹灼热，面赤心烦，斑疹衄血，渴欲饮冷，血压下降，舌红有瘀点，苔黄燥，脉沉数。清热解毒、滋阴化瘀。

5、阳虚血瘀证：形寒肢厥，神疲气微，倦卧不渴，面白唇青，斑疹青紫，血压下降，舌淡苔白，脉微细欲绝或沉伏。回阳救逆、活血化瘀。

6、湿热蕴肾证：神疲嗜睡，腰酸，小便涩滞量少，欲解不得，甚至尿闭不通，或尿中带血，尿中夹膜，恶心欲呕，烦躁不安，舌胖大，苔黄腻，脉滑数或细数。清热利湿。

7、阴虚水停证：唇焦齿枯，皮肤干燥，烦渴欲饮，尿少尿闭，烦躁不安，神识恍惚，舌红而肿，苔薄黄燥，脉沉细数。滋阴利水。

8、肾阳虚水停证：形寒蜷卧，腰膝无力，四肢逆冷，尿少或滴沥不畅，舌淡而胖，苔白腻，脉沉无力。温肾利水。

9、肝风内动证：尿少尿闭，头痛呕吐，神昏谵语，惊厥搐搦，舌绛苔干，脉细数。凉肝熄风

10、膀胱蓄水兼蓄血证：尿少尿闭，或尿中有膜状物，面浮肢肿，口渴多饮，面唇暗晦，少腹刺痛，或肌肤瘀斑，舌紫暗或有瘀点，脉细涩。化瘀利水。

11、肾气不固证：尿频量多，甚或遗尿，倦怠乏力，腰膝酸软，口干欲饮，头晕耳鸣，舌淡苔白，脉弱。温补肾气、固脬止遗。

12、肺胃火热证：小便频多，烦渴引饮，干咳少痰，口干舌燥，舌红苔黄，脉滑数。清泻肺胃、生津润燥。

13、余热未清证：低热不退，少气多汗，心胸烦闷，干咳欲呕，口干欲饮，舌红少苔，脉细数。清热生津、和胃降逆。

14、脾肺两虚(气虚)证：纳呆便溏，身困乏力，短气懒言，面部浮肿，胸脘痞闷，舌淡苔白腻，脉缓无力。补脾益肺。

15、肾水亏虚证：头晕耳鸣，两目干涩，腰酸膝软，手足心热，咽干口燥，小便短涩，舌红少苔，脉细数。滋补肾阴。　

治疗方法

1、主方柴葛解肌汤。(《伤寒六书》)

处方：柴胡8克，葛根18克，甘草5克，黄芩9克，羌活6克，白芷6克，白芍15克，桔梗5克，生姜3克，大枣2枚，石膏18克。水煎服，每日2剂。

若发热甚、咽痛者，可去生姜、大枣，加青蒿9克(后下)，板蓝根25克。肌肤疹点显露者，加升麻8克，红条紫草12克。肢体困重、脘痞胸闷、苔白厚腻者，加藿香10克，苍术8克。

2、中成药清疹散：每次l-2袋，冲服，每日2—3次。

3、单方验方加减银翘散(彭胜权《岭南温病研究与临床》)

处方：连翘20克，金银花15克，竹叶10克，板蓝根25克，北杏仁15克，神曲15克，葛根30克，藿香15克，青蒿10克(后下)。水煎服，每日2剂。

饮食宜忌

疫斑热患者饮食方面宜清淡为主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意营养充足。忌辛辣、油腻、吃生冷食物，忌烟酒。病人不宜服用对病情不利的食物和刺激性强的食品，如辣椒等，尤其是急性期的病人及阴虚火旺型病人最好忌用。

食疗方法

1、九仙王道糕：莲子(去心)200克，淮山250克，茯苓、薏米各200克，芡实(去壳)、扁豆、炒麦芽各100克，柿饼50克，白糖1公斤，同研细末，加入粳米粉3.5公斤搅匀，蒸糕晒干后食用.可用米汤送服.有扶元气，养精神，健脾胃，促饮食，补虚损，生肌肉作用。

2、淮山粥：淮山60克，粳米(或糯米)100-150克，同煮粥，用食盐调味食用.有健脾益胃，补肾固精，止泄泻，长肌肉，治消渴作用。

3、肉苁蓉粥：肉苁蓉15-30克于砂锅内水煎取汁，加入粳米100克同煮粥，用葱、姜、油、盐调味食用。

预防

预防要做到早发现、早休息、早治疗和就近治疗出现症状应及时到医院就诊，确诊后立即进行隔离治疗对病人用过、接触过的物品进行消毒与病人有过接触者，发现不适，应立即去医院就诊。

温疫论疫斑热

疫斑热，昔以为非其时有其气，春应温而反大寒，夏应热而反大凉，秋应凉而反大热，冬应因风雨阴晴，稍为损益，假令秋热必多晴，春寒因多雨，较之亦天地之常事，未必多疫也。伤寒与中暑，感天地之常气，疫者感天地之疠气，在岁有多寡；在方隅有浓薄；在四时有盛衰。

此气之来，无论老少强弱，触之者即病。邪自口鼻而入，则其所客，内不在脏腑，外不在经络，舍于伏脊之内，去表不远，附近于胃，乃表里之分界，是为半表半里，即《针经》所谓横连膜原是也。

胃为十二经之海，十二经皆都会于胃，故胃气能敷布于十二经中，而荣养百骸，毫发之间，弥所不贯。

凡邪在经为表，在胃为里，今邪在膜原者，正当经胃交关之所，故为如折；如浮越于阳明，则有目痛、眉棱骨痛、鼻干；如浮越于少阳，则有胁痛、耳聋、寒热、呕而口苦。

大概述之，邪越太阳居多，阳明次之，少阳又其次也。邪之所着，有天受，有传染，所感虽殊，其病则一。

凡人口鼻之气，通乎天气，本气充满，邪不易入，本气适逢亏欠，呼吸之间，外邪因而乘之。

昔有三人，冒雾早行，空腹者死，饮酒者病，饱食者不病。

疫邪所着，又何异耶？若其年气来盛厉，不论强弱，正气稍衰者，触之即病，则又不拘于此矣。其感之深者，中而即发；感之浅者，邪不胜正，未能顿发，或遇饥饱劳碌，忧思气怒，正气被伤，邪气始得张溢，营卫营运之机，乃为之阻，吾身之阳气，因而屈曲，故为病热。其始也，格阳于内，不及于表，故先凛凛恶寒，甚则四肢厥逆。阳气渐积，郁极而通，则厥回而中外皆热。至是但热而不恶寒者，因其阳气之周也。此际应有汗，或反无汗者，存乎邪结之轻重也。即便有汗，乃肌表之汗。

若外感在经之邪，一汗而解。今邪在半表半里，表虽有汗，徒损真气，邪气深伏，何能得解？必俟其伏邪渐退，表气潜行于内，乃作大战，精气自内由膜中以达表，振战止而复热，此时表里相通，故大汗淋漓，衣被湿透，邪从汗解，此名战汗。当即脉静身凉，神清气爽，划然而愈。

然有自汗而解者，但出表为顺，即不药亦自愈也。伏邪未退，所有之汗，止得卫气渐通，热亦暂减，超时复热。

午后潮热者，至是郁甚，阳气与时消息也，自后加热而不恶寒者，阳气之积也。其恶寒或微或甚，因其人之阳气盛衰也；其发热或久或不久，或昼夜纯热，或黎明稍减，因其感邪之轻重也。

疫邪与疟仿佛，但疟不传胃，惟疫乃传胃。始则皆先凛凛恶寒，既而发热，又非若伤寒发热而兼恶寒也。至于伏邪动作，方有变证其变或从外解，或从内陷。从外解者顺，从内陷者逆。更有表里先后不同∶有先表而后里者，有先里而后表者，有但表而不里者，有但里而不表者，有表里偏胜者，有表里分传者，有表而再表者，有里而再里者。有表里分传而又分传者。

从外解者，或发斑，或战汗、狂汗、自汗、盗汗；

从内陷者，胸膈痞闷，心下胀满，或腹中痛，或燥结便秘，或热结旁流，或协热下利，或呕吐、恶心、谵语、舌黄、舌黑、苔刺等证。

汉坦病毒

概述

汉坦病毒归属布尼亚病毒科，是一种有包膜分节段的负链RNA病毒，基因组包括L、M、S3个片段，分别编码L聚合酶蛋白、G1和G2糖蛋白、核蛋白。

汉坦病毒包括引起肾综合征出血热(HFRS)的汉滩病毒(Hantaan virus,HTNV)、汉城病毒(Seoulvirus,SEOV)、普马拉病毒(Puumala virus,PUUV)、多不拉伐病毒(Dobravavirus,DOBV)，引起汉坦病毒肺综合征(HPS)的无名病毒(Sin Nombre virus,SNV)、纽约病毒(NewYork virus,NYV)、污黑小河沟病毒(Black Creek Canal virus,BCCNV)、牛轭湖病毒(Bayouvirus,BAYV)、安第斯病毒(Andesvirus,ANV)以及与人类疾病关系尚不清楚的一组病毒，如希望山病毒(Prospect Hillvirus,PHV)、泰国病毒(Thailand virus,THAIV)、图拉病毒(Tulavirus,TULV)、索托帕拉雅病毒(Thottapalayam virus,TPMV)、哈巴罗夫斯基病毒(Khabarovskvirus,KBRV)、El Moro Canyon病毒(ELMCV)、Rio Segundo病毒(RIOSV)、岛景病毒(Islavista virus,ISLAV)、Muleshoe病毒(MULEV)、Bloodland lake病毒(BLLLV)、RioMamore病毒(RMV)、Topografov病毒(TOPV)等。近年来随着新技术的应用和新型病毒的发现，汉坦病毒及其相关疾病的研究得以飞速发展。1998年3月5～7日，第四届国际HFRS和汉坦病毒会议在美国亚特兰大市召开，与会的世界各国学者和专家交流了这一领域的最新研究方法和研究成果。

分类及分布

汉坦病毒可两种：引起汉坦病毒肺综合征(HPS)，另一种引起汉坦病毒肾综合征出血热(HFRS)。前者主要流行于美国，在阿根廷、巴西、巴拉圭、玻利维亚以及德国也发现了病例。中国虽未发现，但有发生的可能。主要临床表现为，在4日左右的发热、头痛等前驱期症状后，出现以非心源性肺水肿和高病死率(52.4%～78.0%)为特征的急性呼吸衰竭，重症3～7日死亡，生存者则很快恢复，无后遗症。后者即中国常见的肾综合征出血热，对其进行的分子生物学研究再一次证明其发病机制主要是病毒的直接致病作用，肾脏是早期原发性损伤器官，病毒是肾损伤的直接因素。

实验诊断

汉坦病毒实验诊断方面的研究，主要集中于重组抗原的应用和实验诊断方法的快速、敏感和特异。

F.Elgh等采用PUU病毒重组核蛋白作为抗原，与乳胶连接进行乳胶微粒凝集试验，用于汉坦病毒病的快速血清学诊断，与采用PUU病毒重组核蛋白作为抗原的ELISA相比，特异性为90%，敏感性为94%。JiroArikawa等将杆状病毒表达的HTN、SEO、PUU病毒核蛋白用于ELISA，至少应用2种重组抗原(HTN和PUU或SEO和PUU)，可以用于汉坦病毒感染的血清学监测。杆状病毒表达N端缺失的HTN或SEO病毒核蛋白作为免疫荧光试验(IFA)的抗原，可以区分HTN与SEO病毒感染。

重组核蛋白和N端缺失的核蛋白用于ELISA和IFA，提供了针对汉坦病毒感染的快速、敏感、安全的诊断方法。

H.Kallio-Kokko等将杆状病毒表达的PUU病毒核蛋白用于IgG和IgM检测，将大肠杆菌表达的PUU病毒核蛋白用于IgM检测，敏感性达100%，部分表达的核蛋白用于IgG检测，敏感性较低(70%)。

他们还报道了在PUU病毒感染的急性病例中，2/3的病例可以采用RT-PCR试验，从病人的血或尿中检出病毒RNA。

T.Tomiyama等将高密度正性颗粒包被纯化的汉坦病毒抗原，采用高密度颗粒凝集试验(HDPA)对病毒感染进行快速血清学诊断，对HTN病毒感染的检测有较高的敏感性和特异性，对PUU、SN病毒的感染也有低水平的交叉反应。HDPA与IFA比较，敏感性相近，但比IFA更为简便快速。W.Irwin等报告了现场调查中免疫印迹试验在鼠类病毒抗体检测中的应用。

邱建明等采用5’端生物素标记汉滩病毒特异性寡核苷酸探针，结合磁性分离技术及改进的异硫氰酸胍-酚一步法两种方法提取病毒RNA，进行反转录套式PCR，用于检测临床HFRS病人血清。在7d以内病人血清的阳性检出率为100%，8～14d病人血清的阳性检出率为57.14%，15d后病人血清仍能检测到22.73%阳性。扩增产物经打点杂交检测证实为特异性扩增，这为早期确诊HFRS病人提供了特异、敏感、快速、直接的诊断方法。

基因分析

各国学者采用病毒与宿主的基因分析方法，研究汉坦病毒分离株之间或宿主动物之间亲缘关系的远近，以及病毒与宿主动物的共演化。

汉坦病毒基因分析

J.W.Song等从韩国绒鼠(Eothenomysregulus)分离了两株PUU相关病毒，命名为Muju(MUJ)病毒。

两株病毒G2基因241bp片段序列存在1.2%差异，G2基因241bp片段和S基因208bp片段与PUU病毒相应片段序列的同源性分别为79.5%～83.4%和80.3%～81.2%。

L.Yashina等从俄罗斯远东鼠(Clethrionomys)、姬鼠(Apodemus)和HFRS病人分离的HTN病毒，M片段序列同源性86%～89%，

从轻型HFRS病人分离的SEO病毒，M片段序列同源性97%。

M.Drebot首次报告了加拿大草原田鼠携带PH样病毒。

加拿大不同省份SN病毒M、S片段序列存在25%的差异，并且加拿大西部SN病毒株与加拿大东部SN病毒株相比，毒株间基因序列更为接近。

Yong-KyuChu等报告来源于印尼板齿鼠的病毒株可被SEO型特异引物扩增，M片段290bp序列分析表明与SEO病毒有7%的差异；来源于泰国板齿鼠的病毒株中，2株为SEO病毒，另1株可被HTN型特异引物扩增，M片段290bp序列分析表明与THAI749毒株有1%的差异。

J.W.Song等将来自波兰的TUL病毒与俄罗斯中部和捷克斯洛伐克共和国的TUL病毒比较，核蛋白与G2糖蛋白氨基酸序列同源性大于96%，

系统发生分析表明波兰的TUL病毒与俄罗斯中部TUL病毒最为接近，但也存在差异。

C.Sibold等的另一项研究——对核蛋白编码基因进行系统发生分析表明，西斯洛伐克TUL病毒与捷克TUL病毒相近，

东斯洛伐克TUL病毒与俄罗斯中部TUL病毒相近；而3’-NCR的系统发生分析表明，东斯洛伐克TUL病毒与西斯洛伐克和捷克的TUL病毒相近。

作者认为，存在东斯洛伐克TUL病毒从中欧和俄罗斯TUL病毒重组的可能性。

宿主动物基因分析

多采用细胞色素B基因分析方法。W.C.BlackIV等采用微卫星DNA分析确定鹿鼠之间的基因关系，并研究了鼠类窝内汉坦病毒传播的方式。

病毒与宿主动物的共演化

俄罗斯远东地区南部的7种宿主动物中存在4种汉坦病毒(HTN、PUU、SEO、KBR)。L.Minskaya等的研究表明，从非主要宿主动物分离的病毒与标准株抗原性接近，但在基因分子特征上与从主要宿主动物分离的病毒不同。A.Vaheri等的研究表明，西伯利亚旅鼠分离的TOP病毒与东方田鼠分离的KBR病毒S片段同源性核苷酸水平为82%，氨基酸水平为96%；与欧洲棕背分离的PUU病毒S片段同源性核苷酸水平为77%，氨基酸水平为87%。系统发生分析显示3种病毒具有共同的起源，与相应宿主动物细胞色素B基因系统发生分析结果相一致，表明3种病毒进化过程中有在宿主动物之间进行的水平传播。其中TOP病毒M、S片段3’-NCR最长，可能在3种汉坦病毒中起源最早。J.W.Song等报告韩国姬鼠来源的不同HTN病毒株，M基因324bp片段同源性95%～99%，姬鼠细胞色素B基因424bp和线粒体DNAD-环区序列差异性0%～3.1%，表明韩国不同地区姬鼠有相同的基因背景，HTN病毒具有相同的来源，在韩国没有发现HTN病毒株与其宿主动物共同发生较大变异的现象。HeiskeA.等进行的系统发生分析表明，欧洲西部PUU病毒与瑞典、芬兰、俄罗斯的PUU病毒不同，同一分枝PUU病毒S片段开放读码框架基因差异性小于8%，不同分枝PUU病毒S片段开放读码框架基因差异大于14%。同一分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差异0%～2%，不同分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差异3%～5%。有资料表明，不同地区的欧洲棕背可以分为几个亚类，这一研究支持了PUU病毒与其宿主动物共演化的观点。L.Ivanov等对来源于俄罗斯远东地区东方田鼠的KBR病毒进行研究，结果表明不同KRB病毒株间存在0.5%～4.0%的基因差异，基因差异与捕鼠地区的关系大于与捕鼠年份的关系，表明KBR病毒与东方田鼠之间存在长期的共演化过程。

疫苗与抗病毒研究

近年来HFRS疫苗的研制取得了较大的进展，有些类型的疫苗已经国家批准生产使用，有的已进入临床观察中，有的正在试验室研制和检测中。中国已经研制成功并试生产的3种单价灭活疫苗经大面积人群接种观察，安全性较好，并具有较好的血清学和流行病学效果。近期(基础免疫后1年)和中期(基础免疫后2年)平均保护率，Ⅱ型地鼠苗分别为97.81%、88.73%；Ⅰ型上海沙鼠苗分别为94.08%、91.72%；Ⅰ型天元沙鼠苗均为100.00%；Ⅰ型鼠脑苗分别为88.45%、100.00%。灭活双价沙鼠肾疫苗进行的Ⅱ期临床试验，总反应率为2.5%，3针后免疫荧光抗体阳转率100.00%，中和抗体阳转率87.6%(针对Ⅰ型病毒)和96.3%(针对Ⅱ型病毒)，单一血清型阳转率100.00%，两种血清型同时阳转率75.00%。韩国生产的汉坦病毒灭活鼠脑疫苗(Hantavax)的研究表明，基础免疫1年后免疫荧光试验和高密度颗粒凝集试验检测血清抗体阳性率分别为42.5%和45%，中和抗体阳性率13%。基础免疫1年时加强免疫后，血清抗体阳性率92%，中和抗体阳性率升高至80%。此外，D.Koletzki等构建了携带汉坦病毒核蛋白基因的乙肝病毒嵌合体，在使用和不使用佐剂的条件下免疫动物，都产生针对乙肝病毒和汉坦病毒的特异抗体。K.Kamrud等对裸病毒DNA和甲病毒表达的汉坦病毒进行了评价。采用噬菌体呈现技术，C.deCarvalho Nicacio等、TuomasHeiskanen等和梁米芳等分别研制了抗汉坦病毒的重组抗体，为未来HFRS的免疫治疗开辟了前景。W.E.Severson等报告了病毒唑对汉坦病毒复制的影响。

分子生物学和细胞生物学

各国学者在多方面进行了汉坦病毒的分子生物学和细胞生物学研究。T.M.Welzel等和白雪帆等采用基因片段噬菌体表面呈现技术，研究了汉坦病毒单克隆抗体识别位点。E.Mackow等制备了针对杆状病毒表达的SN病毒核蛋白的单克隆抗体，用于HPS相关病毒的血清学分型研究，并通过NY-1病毒核蛋白突变研究了单克隆抗体的识别位点。J.W.Hooper等用含有汉坦病毒反基因组的质粒DNA转染Vero-E6细胞后，可以用免疫沉淀的方法检出所表达的NP和G1、G2糖蛋白，但不能用生化和功能分析检出聚合酶蛋白，也未检出感染性病毒。B.Anheier等的研究表明，汉坦病毒G1、G2聚合物在高尔基体的定位由G1蛋白引导，G2蛋白稳定分子定位，G1蛋白氨基酸的变化可能改变G1结构，进而影响聚合物的形成。E.V.Ravkov等的研究表明，BCC病毒核蛋白与肌动朊纤维相互作用，可能在汉坦病毒的装配和/或释放过程中起重要作用。B.J.Meyer等采用Northern杂交、RNase保护试验、RT-PCR、克隆测序等方法，对汉坦病毒在Vero-E6细胞内的持续感染进行了研究。

流行病学

智利1995年发现首例HPS病人，1995年10月至1997年7月发病仅8例，1997年10～12月发病20例，涉及全国11个地区，平均发病年龄29.7岁，病死率61%。病毒基因分析表明，发病主要由Andes病毒引起。作者认为，HPS病例的增加与当地汉坦病毒宿主动物数量的增加有关。俄罗斯1978～1996年共发生HFRS91639例，分布于89个行政区中的61个，其中96.4%来自俄罗斯欧洲部分，3.6%来自亚洲部分，年平均死亡率分别为4.0/10万和0.6/10万。血清学和基因分型表明，俄罗斯至少存在6种血清型的汉坦病毒：HTN、PUU、SEO、TUL、KRB、TOP。比利时1995年10月至1996年12月发生HFRS199例，季节分布表现为冬春季的小高峰和夏秋季的大高峰，病人主要为PUU血清型感染。加拿大截止1997年11月共发生HPS21例，分布于3个西部省份，病死率33%，流行病学调查表明全国都有携带病毒的宿主动物分布，而HPS发病与接触鼠类的机会有关。日本从17个海港中的16个和3个飞机场中的2个检出宿主动物携带汉坦病毒，作者提出应建立监测体系并采取相应预防措施，检查人群病毒感染率。

生态学

气候、鼠类栖息地条件、鼠类繁殖强度、种群构成等因素的变化影响鼠密度，而宿主动物病毒感染率随着时间和地点的不同不断发生变化。不同的鼠密度、宿主动物病毒感染率和与人群接触的机会，影响疾病的暴发或散发。T.S.Chiueh等对台湾进行的血清流行病学研究表明，当地虽然没有确诊的HFRS病人，在宿主动物中却存在汉坦病毒的感染，在与鼠类接触的职业人群和慢性肾衰及发热病人中，血清抗体阳性率较高。C.Ahlm等报告瑞典北部野生驼鹿具有较低的汉坦病毒感染率。Yun-TaiLee等发现，韩国蝙蝠、棕头鸦雀携带PUU病毒。O.A.Alexeyev等的研究表明，在PUU抗体阳性欧洲棕背中，大部分(74%)不能检出病毒RNA或抗原，也不具有感染性。此外，为表示汉坦病毒株对Vero-E6细胞适应能力与宿主动物种类的关系，L.Ivanov等用鼠肺标本汉坦病毒抗原滴度、病毒分离成功率、病毒分离天数等计算适应指数，黑线姬鼠为0.32，大林姬鼠为0.17，东方田鼠为0.10，棕背为0.06。

临床

多项报告对HFRS和HPS的后遗症进行了调查，研究表明两种疾病的恢复病人与健康人比较，分别存在肾脏或肺功能的异常。M.Howard等对患有HPS的孕妇进行了调查，结果表明患有HPS的孕妇预后与其他HPS患者相同，患有HPS孕妇的胎儿与其他患有成人呼吸窘迫综合征的孕妇的胎儿差异不大，研究中没有发现SN病毒在人类垂直传播的现象。

病理与免疫反应

HL Van Epps等研究了针对HTN病毒感染的人T淋巴细胞的反应，包括针对核蛋白或G1蛋白的和T细胞系，部分针对核蛋白的T细胞系与无名病毒核蛋白有交叉反应，而针对核蛋白或G1蛋白的T细胞系与无名病毒蛋白没有交叉反应。这种引起不同汉坦病毒病(HFRS和HPS)的毒株，人T细胞系的交叉反应在病理研究和疫苗研制中具有重要意义。F.A.Ennis等进行的另一项研究，从HPS病人血中分离和T细胞系，有些细胞系识别的区域在不同汉坦病毒株间相对保守，但有些T细胞系不能识别汉坦病毒单一的氨基酸改变，另一些T细胞系能识别关系较远的分离株，如安第斯和普马拉病毒的相应区域。C.Mansilla等对安第斯病毒致死病人尸检结果表明，Andes-HPS和SNV-HPS引起的病理改变和病毒抗原分布相似，但Andes-HPS病例发现有充血性心肌炎和Ⅱ型肺单核细胞活性，并有较多的肝染色。M.Bharadwaj等从Andes-HPS病人气管中检出病毒RNA，认为安第斯病毒可能在人-人间传播。还有报告研究了血组胺和缓激肽、类脂过氧化物、血管加压素、溶酶体、红细胞膜腺苷三磷酸酶等在HFRS病理改变中的作用。S.C.StJeor等研究了SN病毒在鹿鼠体内的持续感染，感染后几周至几个月内，随着抗体水平的增高，血清中病毒消失，其他组织中病毒减少。KarenL.Hutchinson等研究了BCC病毒在刺毛棉鼠体内的感染，感染后前几周，定量PCR在除血液外的各组织中检出病毒cRNA，以后病毒cRNA减少，感染5个月后只在脑内检出；感染后1周血液中存在感染性病毒，2周时达高峰，3周时显著减少；感染后5个月在肾上腺、肝、肾、睾丸仍可低水平检出感染性病毒；感染后70d内尿中可分离到病毒；感染14d后可检出BCC抗体。杨守敬等的研究表明，HFRS的休克和出血引起的局部缺血可以导致热休克反应，在病人组织中表达72KD和73KD的热休克蛋白，保护组织细胞免于损伤。他们的另一项研究，通过增生细胞核抗原以及细胞分裂中波形蛋白抗体的检测表明，在HFRS组织损伤过程中，存在细胞的再生和DNA的修复，修复程度与损伤的严重程度有关。

HFRS是严重危害我国人民健康的病毒性疾病之一。自80年代初成功分离病毒以来，HFRS和汉坦病毒的研究取得了大量成果，尤其近年来灭活疫苗的研制成功，为有效预防本病创造了条件。但我们在病原学、实验诊断、免疫病理和分子生物学等方面与国外研究尚有差距，仍存在许多有待解决的问题。随着今后研究的深入，对本病认识的逐步加深，才能最终有效控制本病在我国的流行。

早期抗病毒治疗

HFRS的发病主要是病毒直接作用所致，病毒血症及外周血单核细胞内病毒存在的时间一般为7～10日或长，早期抗病毒治疗可阻断病理损伤、减轻病情、降低病死率。应用干扰素、利巴韦林，有肯定疗效。7病日以内均可应用，疗程5～7日。

合理的综合液体疗法是最重要的治疗措施

应强调预防性治疗，不同病期有不同的液体疗法原则。以平衡盐液为主，根据化验检查结果，适当调整其成分及用量。应积极纠正低蛋白血症。

早期预防肾脏损伤

发热期肾脏损伤程度较轻，由于多种因素，如血浆渗出、血液浓缩、血容量不足、合并DIC等而使肾损伤加重。故应针对上述因素，采取相应措施，是改善本病转归的重要策略。

少尿期尿毒症以及各种并发症

如高血容量、高血压、心衰、肺水肿、腔道大出血、神经系统合并症及肾破裂是致死的五大因素，均发生于急性肾功能衰竭尿毒症期，血液透析是降低病死率的最重要的挽救生命的手段，应广泛应用。

传染病文章

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