FOLFOX化疗方案的前世今生 (原创)
FOLFOX方案是临床常用的结直肠癌化疗方案之一，多年来循证医学相关研究深入探索了5-FU和奥沙利铂的药物剂量及给药方式，根据其临床疗效与主要毒性不断调整，尽可能给结直肠癌患者带来最大获益和最小毒性。武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清
结直肠癌是人类常见的恶性肿瘤，化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的作用，早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险，新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期，而对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。因此，如何提高化疗疗效成为当代肿瘤学研究的热点。
20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直占据着结直肠癌化疗的主流。自从meta-分析得出亚叶酸钙(LV)可以增强5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善，在众多的LV5FU方案中，LV5FU2两周方案（CF 200mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2bolus d1-2，5-FU 600mg/m2civ d1-2；q2w）与Mayo Clinic相比提高了有效率和无进展生存期，且安全性好于后者。另一项II期的临床试验显示5-FU持续静脉滴注替代静脉推注与LV组成FOLFUHD方案（CF 500mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ d1-2；q2w），不影响疗效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其与新的药物联合应用成为可能。
Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合物，它与DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者单药有效率10％，毒性轻微，与5-Fu有高度协同作用。法国GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV组成的针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD 联合组成FOLFOX1、2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。
以FOLFUHD为基础
FOLFOX1方案（OXA130mg/m2d1，CF500mg/m2d1，5-Fu 1.5-2g/m2civ d1-2；q2w）的可行性研究显示其神经毒性较著。
FOLFOX2方案尝试OXA减为100mg/m2，该方案疗效确切，二线治疗有效率46%，中位无进展时间7个月，中位生存期17个月，但毒性反应仍较重，3-4度中性粒细胞减少发生率为46%，2-3度外周神经毒性发生率为33%。
FOLFOX3方案OXA减量至85mg/m2，5-FU/LV用法同FOLFOX2，以期获得较低的毒性反应，临床试验结果显示其客观有效率20%，中位无进展时间6个月，中位生存期10个月，3-4度中性粒细胞减少20%，2度周围神经毒性13%。与FOLFOX2方案相比毒性反应减少，但有效率降低，分析原因可能与OXA减量或者病例选择有关。
以LV5FU2为基础
在LV5FU2方案基础上第一日加用乐沙定85mg/m2，即得FOLFOX4方案。在II期二线治疗的试验中，FOLFOX4与FOLFOX3方案疗效相近，有效率分别为21.6%和20.6%，无进展生存期分别为5.1个月和4.6个月，总生存期分别为11.1和10.6个月，两组病人毒性反应方面最主要区别在于中性粒细胞减少发生率分别为36.9%和15%，分析认为与FOLFOX4方案中5-FU的静脉推注有关。为了探索更大疗效，从FOLFOX5方案开始OXA剂量又逐渐加大，FOLFOX5方案在4方案的基础上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不变。
为了获得更高疗效和较低的毒性反应，研究者尝试降低5-FU的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加OXA剂量强度，由此形成了随后的FOLFOX6、7方案。FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基础上将OXA剂量提高到100mg/m2，并将其LV5FU2方案中5-Fu维持给药简化为2.4-3g/m2civ46h，把LV两日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次数从2次减到1次，取消5FU推注可以减少中性粒细胞降低的发生，II期研究显示在二线治疗有效率27%，无进展生存期5.3个月，中位生存期10.8个月，3-4度中性粒细胞减少24%，3-4度外周神经毒性16%。FOLFOX3/4/6方案的有效率与FOLFOX2的46％相比仍有较大差距，研究显示OXA剂量强度对客观疗效和PFS有显著影响，OXA低于85mg/m2组有效率仅为19%，接受OXA85mg/m2以上组则为39%（P=0.03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高剂量OXA并未增加毒性反应。基于上述结论，随后的FOLFOX7方案则在FOLFOX6的基础上进一步提高OXA剂量至130mg/m2，5-FU维持给药减为2.4g/m2，8个周期后停止给药。该方案的设计既增加了OXA的剂量强度，又可以降低毒性。II期研究显示有效率42%，无进展生存期6个月，中位生存期16.1个月， 3-4度中性粒细胞减少9%，3-4度外周神经毒性15%，疗效确切，耐受性好。
以上，便是FOLFOX方案的前世今生。其发展过程历经多年循证医学的不断探索，其目的便是获得能达到最大疗效、最佳耐受性的合理药物剂量、配伍及给药方式。在该联合方案给药方式的探索中，系列III期研究的结果进一步验证FOLFOX4和mFOLFOX6方案在结直肠癌辅助和姑息治疗中的作用和安全性，因此也成为随后用于结直肠辅助和姑息治疗的标准方案。
方案总结
FOLFOX1：L-OHP 130mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2CIV D1、2；q2w L-OHP隔周期用一次
FOLFOX2：L-OHP 100mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2CIV D1、2；q2w
FOLFOX3：L-OHP 85mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2CIV D1、2；q2w
FOLFOX4：L-OHP 85mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m^2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m^2CIV D1、2；q2wFOLFOX5：L-OHP 100mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m^2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m^2CIV D1、2；q2w
FOLFOX6：L-OHP 100mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m^2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1，5-FU 2400-3000mg/m^2CIV46h；q2w
FOLFOX7：L-OHP 130mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m^2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1，5-FU 2400mg/m^2CIV46h；q2wmFOLFOX6：L-OHP 85mg/m^2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m^2IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1，5-FU 2400mg/m^2CIV46h；q2w