《自然》:ctDNA可预测免疫治疗疗效!科学家发现,术后ctDNA阳性膀胱癌患者能从免疫治疗中获益,...
在临床上,经典的检测手段很难确定哪些肿瘤患者有病灶残留,哪些患者在手术后得到治愈。因此,许多治愈的患者得到了本不必要的辅助治疗,而一些有病灶残留的患者可能无法接受到有效的治疗,最终导致疾病的复发。
是否可能有一种微创且灵敏方法,来检测手术后残留的病灶,以确定有转移复发风险的癌症患者呢?
近年来,液体活检的迅速发展为改变这一现状带来了转机。循环肿瘤 DNA(ctDNA)是肿瘤释放到血液中的DNA片段,可用于检测分子残留病灶(MRD)的存在情况,而MRD的存在与肿瘤复发密切相关(1)。
越来越多的证据表明,ctDNA可以比影像学手段更早地发现肿瘤复发,ctDNA 的动态变化与治疗的反应性也可能有着密切关系(2)。
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癌症患者肿瘤负荷的动态变化影响着不同的治疗策略(3)
2021年6月16日,来自伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所、罗氏/基因泰克公司等多家机构的研究团队在《自然》期刊发表重要研究成果(4)。
这项研究从治疗的角度解析了ctDNA的应用前景,他们发现ctDNA或能区分出哪些病人可从免疫治疗中获益,从而指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗的实施。
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论文首页截图
IMvigor010是一项全球性的Ⅲ期临床试验,旨在评估阿替利珠单抗在肌肉浸润性尿路上皮癌(MIUC)辅助治疗中的作用。阿替利珠单抗是一种PD-L1抑制剂,之前已经在多种肿瘤类型中表现出临床疗效。
然而遗憾的是,在 IMvigor010 中,阿替利珠单抗并未能表现出显著改善患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS),这一结果已发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上(5)。
但是,阿替利珠单抗是否可能对某些特定的患者有效呢?比如 MRD 阳性且复发可能性高的患者。
研究人员对581 名参加 IMvigor010 的患者进行了前瞻性的ctDNA 分析。他们在治疗开始时和开始后 6 周收集并检测患者血浆样本。
结果发现在治疗开始时,214(37%)名患者的 ctDNA 呈阳性,提示这些患者在手术后存在MRD。这些ctDNA 阳性患者的疾病复发风险高于 ctDNA 阴性的患者。表明治疗开始时,血浆中 ctDNA 的存在与 DFS 降低相关。
值得注意的是,与观察组相比,使用阿替利珠单抗辅助治疗可以显著改善ctDNA 阳性患者的DFS和OS,但是对ctDNA阴性患者却没有作用。
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患者的生存曲线
研究人员还发现阿替利珠单抗影响患者ctDNA的清除(这里指ctDNA在治疗开始时为阳性,在第6周时转为阴性)。在阿替利珠单抗组中,18.2%的ctDNA阳性患者会发生ctDNA清除,而观察组中仅有3.8%的患者会发生这一现象。
此外,在阿替利珠单抗组中,与 ctDNA 保持为阳性的患者相比,发生ctDNA 清除的患者具有更高的 DFS和OS。表明 ctDNA 状态和清除率可以作为预测治疗反应的早期指标。
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在阿替利珠单抗组中,发生ctDNA 清除的患者具有更高的生存率
这一临床现象背后又蕴藏着哪些分子机制呢?
研究人员对肿瘤进行了转录组测序,同时还分析得到ctDNA 阳性和阴性患者之间的差异表达基因。随后对这些基因进行通路富集分析,研究人员发现,与 ctDNA 阴性患者相比,ctDNA 阳性患者的肿瘤高表达细胞周期和角蛋白基因,提示这些肿瘤可能更具侵袭性。
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患者肿瘤样本的转录组分析结果
研究人员还对一些免疫治疗相关的生物标志物进行了分析。结果发现,在 ctDNA 阳性的患者群体中,免疫治疗反应相关的标志物高表达(如PD-L1等),或免疫治疗抵抗相关的标志物低表达(如F-TBRS、血管生成基因等)时,阿替利珠单抗可以显著提高患者的生存率。但对于ctDNA 阴性的患者却没有影响。这一结果提示,这些预测治疗反应的生物标志物,应该结合患者MRD 的情况来进行分析。
研究人员还对尿路上皮癌的不同分子亚组进行了研究(6)。研究人员发现,如果不用ctDNA状态给患者分组,仅凭分子亚组并不能确定阿替利珠单抗治疗有效的患者亚组。
然而在 ctDNA 阳性的患者中,使用阿替利珠单抗可以改善基底鳞状细胞亚组患者的临床结局。而在其他分子亚组或 ctDNA 阴性的患者中未观察到这些发现。这一结果提示,对肿瘤组织进行分子分型,可更好地预测ctDNA 阳性患者的预后情况。
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不同分子分型患者的生存曲线
最后,研究人员还对疾病的复发进行了研究。对于阿替利珠单抗治疗组中 ctDNA 阳性的患者,复发患者的TGF-β 信号、上皮间质转化等通路显著激活,而未复发患者的干扰素相关通路显著富集。对观察组中ctDNA 阴性的患者进行分析,也得到了类似的结果,表明肿瘤中免疫反应的激活可能与更低的复发风险相关。
此外,复发的解剖位置在两个患者亚组之间也有所不同,局部复发与 ctDNA 阴性的患者相关,远处复发与 ctDNA 阳性的患者相关。
总的来说,这项研究证明了ctDNA 可作为 MRD 和对阿替利珠单抗反应的标志物,并将 ctDNA 与肿瘤生物学联系了起来。这些发现可以帮助我们找到那些可能从治疗中受益的患者,从而更好地指导临床实践。
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参考文献
1. R. I. Chin et al., Detection of Solid Tumor Molecular Residual Disease (MRD) Using Circulating Tumor DNA (ctDNA). Mol Diagn Ther 23, 311-331 (2019).
2. B. Y. Nabet et al., Noninvasive Early Identification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition. Cell 183, 363-376 e313 (2020).
3. K. Pantel, C. Alix-Panabieres, Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol 16, 409-424 (2019).
4. T. Powles et al., ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature, (2021).
5. J. Bellmunt et al., Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 525-537 (2021).
6. A. G. Robertson et al., Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell 171, 540-556 e525 (2017).