文献推荐 | 改良与传统三明治法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的meta分析
重庆医科大学硕士学位论文
2018年5月
改良与传统三明治法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的meta分析
吴开玲
(重庆医科大学2015级临床医学)
●指导教师：何松教授（重庆医科大学附属第二医院）
摘要：
目的：采用meta分析的方法来比较联用聚桂醇的改良三明治夹心法和不联用聚桂醇的传统三明治夹心法在治疗肝硬化并发胃静脉曲张出血中的疗效及安全性。
方法：系统检索Cochrane Library、Pubmed、CNKI、万方、维普数据库关于比较改良与传统三明治夹心法治疗肝硬化胃静脉曲张出血的队列研究，检索时间为建库至2017年7月。采用Reviewer Manager 5.3.进行统计分析相关数据。
结果：本meta分析总共纳入4篇文献，总共587例患者。结果显示，在治疗肝硬化胃静脉曲张出血中，改良三明治夹心法较传统三明治夹心法有更高的胃静脉曲张总体有效率（RR：1.25，95%CI：1.10-1.43；P<0.001），更低的再出血率（RR：0.71，95%C：0.54-0.93；P=0.01）；但两者的止血成功率、疼痛率、溃疡糜烂率、发热率、异位栓塞率、全因死亡率无统计学差异。
结论：本meta分析结果提示联用聚桂醇的改良三明治夹心法较传统三明治夹心法疗效更好、安全性更高。但由于本文章所纳入的文献研究及相关样本量有限，未来需要更多的随机对照研究来进一步验证相关结论。本meta分析结果提示联用聚桂醇的改良三明治夹心法较传统三明治夹心法疗效更好、安全性更高。但由于本文章所纳入的文献研究及相关样本量有限，未来需要更多的随机对照研究来进一步验证相关结论。
关键词：
肝硬化；胃静脉曲张出血；聚桂醇；组织粘合剂；meta分析
前言
食管胃静脉曲张（EGV）是肝硬化一个普遍而又严重威胁患者生命的并发症。相比食管静脉曲张（EV），胃静脉曲张（GV）的发病率较低，仅见于约5%-33%的门静脉高压症患者[1]。曲张静脉的出血率为5%-15%[1]，尽管胃曲张静脉破裂出血（GVB）只占了其中的15%-30%[2]，但一旦其破裂，由于其解剖位置特点，止血非常困难。且相比食管曲张静脉，胃的曲张静脉外形更粗大，血管内的压力更高，因此胃静脉曲张破裂出血时的出血量更大，有高达约45%-55%的死亡率[2-4]。在首次食管胃静脉曲张破裂出血（EGVB）停止后，1-2年内的再出血率为60%-70%，且病死率同样也可以高达33%[1]。
内镜下组织粘合剂注射被推荐为急性胃静脉曲张破裂出血的首选治疗方法[4]，并且在国内临床工作治疗胃静脉曲张中它也是预防胃静脉曲张再出血的一线治疗方案[2,5]。N-2-丁基-氰基丙烯酸酯是临床普遍使用的组织粘合剂，通常以“三明治夹心法”注射[6]。根据组织粘合剂的性质，传统三明治夹心法经常联合运用碘化油、高渗葡萄糖或生理盐水，但是一些研究者提出联合运用聚桂醇的三明治夹心法却能提高此种方式的有效性和安全性。然而多个研究所得出的改良三明治夹心法的疗效及安全性优于传统三明治夹心法的结论还不一致，因此我们进行了这个Meta分析期望为临床应用提供参考。
1、材料与方法
1.1 材料
1.1.1 检索策略 2名研究员系统检索Cochrane图书馆、Pubmed、CNKI、中国万方和重庆维普数据库，检索时间为建库至2017年7月。检索词为：英文：“lauromacrogol”、“gastric varices/variceal”、“cyanoacrylate/tissue adhesive”；中文：聚桂醇、胃静脉曲张、组织胶/组织粘合剂/组织黏合剂。文献语种限定为英文和中文。手动检索所有纳入文献的参考文献，期望获得更多可以纳入的文献。
1.1.2 纳入标准 1.研究对象:在肝硬化背景下并发胃静脉曲张破裂出血的患者；2.干预组：组织粘合剂与聚桂醇联用；3.对照组:仅组织粘合剂；4.结果（至少报告一项结果）:止血成功率、胃静脉曲张治疗总体有效率、再出血率、术后并发症的发生率（疼痛、发热、溃疡或糜烂、异位栓塞）、全因死亡率、平均每例患者组织粘合剂用量；5.研究类型：队列研究；6.注射方法：三明治夹心法。
1.1.3 排除标准 1.非肝硬化原因导致的胃静脉曲张破裂出血；2.摘要、无对照病例报告、无法获取全文的文章；3.使用相同数据报道；4.非队列研究。
1.2 方法
1.2.1 数据提取 由2名研究者独立筛选文献，应用EndNote X7软件（17.0.0.7072版,THOMSONREUTERS）及人工排除重复发表的文献。在阅读剔除重复文献之后所保留的这些文献的题目及摘要后，再根据纳入排除标准对可能纳入的文献进一步阅读全文，并确定可纳入文献。然后我们提取了相关数据资料（作者姓名，发表时间，研究类型，两组的治疗方式及样本量，随访时间，质量评价得分）。如发现分歧则由第三名研究者协商决定。
1.2.2 质量评价 2名研究者独自对纳入的队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价[7]，该量表通过研究人群选择、组间可比性以及暴露因素的测量这三个方面来评价每个纳入文献，每个文献的质量评价得分的满分为9分。
1.3 统计分析
采用Reviewer Manager5.3.软件(5.3.5版；The Cochrane Collaboration）分析相关数据。采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）来计算非连续性数据，采用加权均数差（MD）及其95%置信区间来计算连续性数据。双侧P值小于0.05代表差异具有统计学意义。采用I²来评估和量化异质性，当P≥0.10且I²≤50%时，其代表无显著异质性，我们就采用固定效应模型；当P<0.10且I²>50%时，其代表有显著异质性，我们先分析异质性的主要来源，并根据研究设计和使用的不同治疗方案进行亚组分析，期望解决异质性问题，可以采用随机效应模型来统计测量，但解释结果需要慎重；如果亚组中只包含一篇研究，我们仍然会采用与Meta分析相同的统计测量。
2、结果
2.1 检索结果和基本特征
2.2 纳入文献质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 止血成功率 有3篇文献完整报道了改良组（MG,即改良三明治夹心法）和传统组（TG，即传统三明治夹心法）的止血成功率[9-11]，总共纳入341名患者，改良组有183名，传统组有158名。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组，结果显示两亚组间没有异质性（P=0.42,I²=0%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析，统计结果显示改良组的止血成功率要高于传统组（RR：1.01，95% CI：0.99-1.04；P=0.39；图3），但差异无统计学意义。
2.3.2 胃静脉曲张总体有效率 有3篇文献完整报道了两组的GV总体有效率[8,9,11]，一共纳入501例患者，改良组共284例患者，传统组共217例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.48,I²=0%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。统计结果显示改良组的胃静脉曲张总体有效率要高于传统组（RR：1.25，95% CI：1.10-1.43；P<0.01；图4），且差异有统计学意义。
2.3.3 再出血率 有3篇文献完整报道了两组的再出血率[8,9,11]，一共纳入501例患者，改良组共284例患者，传统组共217例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.19,I²=39%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。统计结果显示改良组的再出血率要低于传统组（RR：0.71，95%CI：0.54-0.93；P=0.01；图5），且差异有统计学意义。
2.3.4 疼痛 有3篇文献完整报道了两组的胸痛或腹痛发生率[8-10]，一共纳入416例患者，改良组共224例患者，传统组共192例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.99,I²=0%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。统计结果显示改良组的疼痛率要低于传统组（RR：0.72，95% CI：0.44-1.17；P=0.18；图6），但差异无统计学意义。
2.3.5 溃疡或糜烂 有4篇文献完整报道了两组的溃疡或糜烂发生率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间有显著异质性（P=0.04,I²=63%）,我们考虑是来源于每篇文献中聚桂醇的使用剂量不同或参与人数不同。采用随机效应模型合并分析，统计结果显示改良组的溃疡或糜烂发生率要高于传统组（RR：1.10，95%CI：0.65-1.85；P=0.73；图7），但差异无统计学意义。
2.3.6 发热 有4篇文献完整报道了两组的发热率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.44,I²=0%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。统计结果显示改良组的发热率要高于传统组（RR：1.47，95% CI：1.00-2.17；P=0.05；图8），但差异无统计学意义。
2.3.7 异位栓塞 有4篇文献完整报道了两组的胸痛或腹痛发生率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共325例患者，传统组共262例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.97,I²=0%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。结果显示改良组的异位栓塞率要低于传统组（RR：0.17，95% CI：0.03-0.98；P=0.05；图9），但差异无统计学意义。
2.3.8 全因死亡率 有4篇文献完整报道了两组的全因死亡率[8-11]，一共纳入587例患者，改良组共323例患者，传统组共262例患者。按照改良组中聚桂醇的使用方式分为了2个亚组。结果显示两亚组间没有异质性（P=0.37,I²=4%）,因此我们采用固定效应模型进行合并分析。结果显示改良组的全因死亡率要高于传统组（RR：1.05，95% CI：0.59-1.85；P=0.88；图10），但差异无统计学意义。只有侯运萌13的研究报道了出血相关死亡率，因此没有进行出血相关死亡率的分析。
2.3.9 每例患者平均组织粘合剂用量 只有2篇文献完整报道了两组的每例患者平均组织粘合剂用量[8,11]，总共纳入了417名患者，改良组共243例患者，传统组共147例患者。
3、讨论
胃静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症的一种并发症及死亡原因，由于胃曲张静脉多出现在粘膜下层，且胃粘膜相对较厚，因此胃静脉曲张破裂出血率较食管静脉曲张破裂出血率低。而一旦胃曲张静脉破裂出血，血液丢失量较食管静脉曲张破裂出血要多，并可以引起较高的死亡率[3]。目前报道的预防及治疗肝硬化胃静脉曲张的方法包括：药物治疗、内镜治疗、介入治疗和手术治疗[2]。目前临床工作中推荐内镜下以三明治夹心法注射组织粘合剂来治疗胃静脉曲张破裂出血[2]。
组织粘合剂由于其特殊的生物学功能在医学实践中广泛使用，包括其有很强的吸电性，通过接触微量的阴离子即可快速产生聚合反应并形成链状化合物[12]。组织粘合剂与血液接触数秒后即可产生聚合并形成固体外膜，其可与血管之间完全隔离出一个区域，并最终引起血管的闭塞[12]。然而，仅使用组织粘合剂的传统三明治夹心法也包含一些缺点：组织粘合剂在操作的过程中容易堵塞内镜活检孔道或注射器甚至出现滞针；组织粘合剂导致胃曲张静脉溃疡形成、血管机化和闭塞的作用较弱，且粘膜下静脉为主要作用部位，而对肌层及浆膜层里的静脉作用较小，阻止新曲张静脉产生的作用较弱[13,14]。组织粘合剂的疗效与其用量有关，用量小时其闭塞胃曲张静脉效果弱[14]，且因其不被人体吸收会在注射后大概14天排出体外[11]，在胃曲张静脉未完全发生闭塞时发生排胶会引发排胶出血[14-16]；用量过多时则易导致异位栓塞，包括脑、肺、心脏、脾脏等部位[14]。同时由于胃曲张静脉相较食管静脉曲张的管径更大[13-14]，静脉内压力更高，治疗时形成的血栓容易被血流冲走[14]，其不仅具有潜在的异位栓塞风险，也会降低疗效。碘化油或高渗葡萄糖作为稀释剂，其中碘化油与组织粘合剂产生的混合物可以通过侧支循环引起异位栓塞[13]，当然碘化油延迟凝聚也可能致异位栓塞[17]。
聚桂醇可被人体吸收，能够有效地引起曲张静脉局部炎症、溃疡、血栓形成和纤维化[15]，使黏膜表面及深层的曲张静脉逐渐闭塞[13]。但由于聚桂醇起效通常较慢且胃曲张静脉内压力较高，拔针时容易并发出血[14,15]。最后，大剂量的聚桂醇可以引起溃疡形成甚至穿孔、出血等，但是低剂量的致血管闭塞效应又弱[10]。
联合聚桂醇和组织粘合剂的优点可以提高封堵曲张静脉的作用，两者之间可以取长补短：先注入聚桂醇可以导致局部的黏膜及深层的曲张静脉发炎、形成溃疡及血栓，随后注入的组织粘合剂可以快速固化聚合并能局限化，因此这种联合方案可以有效的封堵曲张静脉及注射针孔并提高止血成功率，同时聚桂醇可以引起黏膜及深层曲张静脉的纤维化，因此能够减少曲张静脉的复发、再出血、组织粘合剂用量及异位栓塞风险。综上，聚桂醇联合组织粘合剂使用可以节约治疗费用、提高患者随访胃镜及后续治疗的依从性。本Meta分析结果提示相较传统三明治夹心法，改良三明治夹心法可以提高胃静脉曲张总体有效率并降低再出血率，但两组间的止血成功率、术后疼痛率、溃疡糜烂率、发热率、异位栓塞率及全因死亡率无统计学差异。
本Meta分析符合纳入排除标准，但仍然存在一些局限性。本meta分析只纳入了队列研究，证据强度较随机对照研究（RCT）弱，选择偏倚较大，可能引起较大的异质性。这4篇研究均为单中心研究，各自的样本量偏小，也可能存在选择偏倚。各研究中的三明治夹心法不完全相同，例如每个研究的治疗方案、操作过程不全相同，是否含有分流，各种指标的定义标准不同、治疗仪器及所用药物的厂家批号不同等都可以引起结果的偏倚。本文所纳入的每个研究的随访时间不一致且都较短，但是肝硬化患者有持续的胃静脉曲张破裂出血风险，因此需要更长随访时间的多中心的随机对照研究来验证这种联合治疗方法的疗效及安全性。
4、结论
在治疗肝硬化胃静脉曲张出血中，改良三明治夹心法较传统三明治夹心法可以更有效地消除胃静脉曲张和降低再出血率。改良三明治法较传统三明治法有更好的疗效及安全性，有很好的潜力广泛地应用于临床实践，同时需要更多的随访时间长、多中心、大样本的随机对照研究来进一步验证此种方法的长期疗效。
微信号：硬化网