ESMO21 Day1：不知谁续广寒游

中秋假期开始了

整个会议最闪耀的星肯定是DESTINY-Breast03，下载链接：

https://app.box.com/s/h0wicr042jr71wcef1l69iidb1awmvm7/file/861349702570

T-Dxd：如果说我呆塔好，那是因为我站在巨人（herceptin）的肩上，总之一句话：大清远胜大明啊

简单提下：T-Dxd之前在3L+ mBC 的PFS已经远超1L mBC的帕帕组合，这是治疗线程前移后的第一个对照研究结果

  • 经赫赛汀+紫杉类联合方案后进展的HER2+ MBC按1:1随机分配至T-Dxd和T-DM1组治疗，主要终点BIRC评估的PFS，优效性边界值P＜0.000204，关键次要终点OS，优效性边界值P＜0.000265

  • 患者基线：两组大致平衡，其中亚洲患者均~60%，HER2 FISH 3+ 均~90%，ECOG PS 1分 T-Dxd略高，~50%患者先前接受过≥2L治疗，几乎全部接受过曲妥珠单抗治疗，~60%接受过帕妥珠单抗治疗

  • 主要终点：BIRC评估的PFS NR vs 6.8 mo预计接近2yrs了，1yr PFS 75.8% vs 34.1%，HR 0.28 P=7.8E-22

  • 次要终点：研究者评估的PFS 25.1 vs 7.2 mo，1yr PFS 76.3% vs 34.9%，HR 0.27 P=6.5E-24

  • 所有亚组中都能观察到PFS的获益，获益程度没有太大差别

  • 关键次要终点：数据相对早期1yr PFS 94.1% vs 85.9%，HR 0.56 P=0.007172尚不满足优效性的边界值

  • 缓解率数据：ORR 79.7% vs 34.2%，其中CR16.1 vs 8.7%，DCR  96.6% vs 76.8%

  • 安全性事件：1）整体上T-Dxd相对高一些，像≥药物相关的TEAE 45.1% vs 39.8%，严重的药物相关TEAE 10.9% vs 6.1%，引起剂量下调或治疗终止的药物相关TEAE 21.4% vs  12.6%和12.8% vs 5.%，但是引起死亡的药物相关TEAE 都是0%，所以整体还是可控的，2）其中T-Dxd组引起治疗终止的药物相关TEAE是肺炎(5.1%)和ILD(2.7%)，而T-DM1组都是血小板毒性时间；3）药物相关的ILD/肺炎：10.5% vs 1.9%，其中T-Dxd组只有0.8%是Gr 3，而LVEF则是2.7% vs 0.45%，全部是Gr 1-2

下面是正文：

第一天最有意思的应该是COAST研究，所以多费些口舌：比较Durva vs Durva + anti-CD73 vs Durva + anti-NKG2A用于经cCRT治疗未进展的不可手术的III期NSCLC的巩固治疗：

  • RT可以诱导CD73和NKG2A配体HLA-E的表达，抑制抗肿瘤免疫活性，cCRT后阻断PD-L1的基础上抑制CD73和NKG2A有一定的合理性

  • Durva基础上加入Oleclumab（anti-CD73）或 Monalizumab（anti-NKG2A）后不良事件并没有增加，包括药物相关AE、药物相关SAE及因AE引起的治疗终止，所以安全性非常好

  • 主要终点ORR：1）确认的ORR 17.9% vs 30.0% vs 35.5%，两个联合组在数值上均有提升，；2）如果算上未确定的ORR  25.4% vs 38.3% vs 37.1%

  • SD 40.3% vs 41.7% vs 43.5%，16周DCR 58.2% vs 81.7% vs 77.4%

  • DoR：D组及D+M组均未到达

  • PFS：联合组也得到延长，10mo PFS 39.2%vs 64.8% vs 72.7%， 其中D+O vs D PFS HR 0.44， 中D+M vs D PFS HR 0.65

几点感受吧

  • AACR21的时候看了Oleclumab+Osi在T790M neg中的结果，应该是通过延长SD的Duration（ORR、SD相比Osi的历史数据没有变化）来延长PFS，这里直接提升了ORR，另外没有蜘蛛图，不过猜测也是类似的pattern

  • D组的疗效相比较PACIFIC研究中的历史数据差：尤其是PFS，可能的原因应该是基线差异的影响，看下PACIFIC的PFS亚组分析，比如像PD-L1 表达的比例差异可能性应该比较大，另外对COAST的D组和PACIFIC研究的D组经倾向得分匹配评估，基本可比

全文如下：

Bexmarilimab通过将巨噬细胞重编程为促炎性状态的方式来发挥抗肿瘤活性，其靶点 Clever-1(淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞受体1)是在免疫抑制单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞上表达的清道夫受体和黏附受体，IgG 4亚型的Bexmarilimab通过结合并阻断Clever-1来促进巨噬细胞的抗原呈递能力，从而提升抗肿瘤免疫活性，另外高表达的Clever-1 mRNA水平与更差的OS及免疫抑制相关

  • MARTINS研究评估Bexmarilimab在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效：第1部分剂量探索，第2部分在多个类型的实体瘤中进行剂量扩张

第1部分结果：安全谱很好，没有DLT，也观察到积极的治疗信号：1）1例CRC治疗后病灶显著缩小，2）标志物方面，NK、CD8 T、CD4 T和B细胞升高但是Treg'降低，趋化因子完成从Th2向Th1 的切换，最终确定RP2D 1mpk Q3W

第2部分

  • 基线：先前3轮治疗，部分患者接受过PD-1治疗其中皮肤型黑瘤全部接受过PD-1治疗

  • 安全性：非常好，任意级别TRAE 25%，Gr3-4 TRAE 仅2%，没有Gr5

  • 缓解率；整体ORR 1%，SD 17%，CBR 18%；分肿瘤看像HCC、ER+ BC、皮肤型黑色素瘤、胃癌及胆管癌患者的CBR均＞30%，获得PR/SD 往往有着更长的OS及PFS

Gavo-cel在难治性Mesothelin表达的实体瘤中的剂量递增

间皮素（MLSN）是一种细胞表面糖蛋白,在正常组织中很少表达,但在卵巢癌、胰腺癌和恶性间皮瘤等肿瘤组织中高表达，所以是一个可以降低on target off tumor毒性的理想靶点

  • Gavo-cel是在TCR CD3ε上融合了靶向成熟MLSN的SdAb，通过慢病毒转入基因组

  • 试验设计：4个剂量水平每个剂量水平下分别评估是否需要清淋（LD），主要纳入恶性间皮瘤、卵巢癌、NSCLC及胆管癌，MSLN 阳性的标准是≥50%细胞染色2+/3+

  • 基线：染色强度73%，先前5轮治疗，65%使用过ICI

  • 安全性：≥Gr3的AE基本都是清淋相关

  • 缓解率：整体ORR 25% DCR 81%，恶性间皮瘤、卵巢癌和胆管癌在不同剂量都有获得PR，清淋患者中ORR 31% DCR 77%，基本可比

  • 初步结果还可以，值得进一步做

DS-7300（B7H3 Dxd ADC）

B7H3也被发现在多类肿瘤表达，DS-7300设计延续了T-Dxd的精髓，在70例中度治疗的实体瘤患者中获得15例PR（10例以确认）包括多个肿瘤类型，另有32例SD，成药应该没问题了

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