浅谈细菌耐药性

抗生素主要是由细菌、霉菌或其他微生物产生的次级代谢产物或人工合成的类似物，主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，一般情况下对其宿主不会产生严重的副作用。自1940年青霉素被首次发现以来，现抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种。抗生素按其化学结构，可分为β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽多烯类和其他类；按功能可分为抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素和免疫抑制剂等。

抗生素的作用机制一般为阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡；与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性，打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死；与细菌核糖体或其反应底物（如 tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成，导致细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。阻碍细菌 DNA 的复制和转录，使细菌细胞分裂繁殖和转录翻译成蛋白质的过程受阻。（图1）

图1 抗生素的作用机制

众所周知，超范围、大剂量、长时间使用抗生素药物，可以导致耐药性的产生。耐药性是指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性（图2），耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。人类为了对付致病微生物，不断研制出新型抗生素，而细菌等微生物为了生存，会慢慢适应这种药物环境，并不断地产生变异，形成新的更强大的细菌，以此循环往复。甚至出现多重耐药菌，即一种细菌对三类或以上抗生素同时耐药。

图2 耐药菌的产生

进一步的研究发现，细菌表现出耐药性是因其体内存在耐药基因。NDM-1是科学家发现的一种新的超级耐药基因，编码一种新的耐药酶，NDM-1全称为'新德里金属-β-内酰胺酶1'，是一种高效酶，能分解大多数抗生素，使之失去功效。耐药基因不仅可以使细菌本身产生耐药性，还能在环境中传播，转移到其他细菌中，成为耐药细菌耐受抗生素（图3）。2018年4月3日，据美国疾病控制与预防中心发布的报告指出，该机构去年在美国的医院和疗养院中抽取5776株耐药细菌作检测，发现约有四分之一的耐药基因能传播抗性，其中发现221个“特别罕见的抗药性基因”。由于目前几乎没有新的抗生素问世，而现存的抗生素又不能有效杀灭耐药细菌，耐药细菌一旦感染会大大增加患者死亡的危险，感染耐药细菌患者的死亡率大约是感染不耐药细菌患者的2倍。因而耐药细菌的感染和传播问题成为当代医学领域的一大挑战。

图3 耐药基因的传递

现如今，细菌耐药性已成为全球性关注的问题，耐药细菌所致感染已构成了新世纪抗感染治疗的新挑战，是当今人类健康和生命的主要威胁。2014年世界卫生组织发布的《抗菌素耐药:全球监测报告》显示：每年美国因感染超级耐药细菌而死亡的人数高达 6.3万人，欧盟范围内死亡人数也有 2.5万人。超级细菌每年在美国造成的死亡人数远超过感染艾滋病毒的死亡人数。若超级细菌在全球范围的扩散得不到有效遏制，由此造成的死亡人数每年可能增加10万人。而在全球因感染死亡人数中，发展中国家几乎占到了50%。由此推算，到2050年，各大洲每年死于细菌耐药人数将会大幅度增加（图4）。而自最近一次新型抗生素问世至今已有30年未有新进展。

图4 2050年，各大洲每年死于细菌耐药人数

现临床常用的抗生素有转基因工程菌发酵液提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。中国因为社会因素、医务人员因素和患者因素等成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。为了促进抗生素药物合理使用，控制细菌耐药性的产生，我国近年来加强了对抗生素药物临床使用的规范性管理，加强耐药菌的检测和规范抗生素在医药市场的管理等。但抗生素药物属于基础性药物，在我国医药市场仍将占据重要的地位。

早在本世纪初，世界卫生组织就发表公报称，抗药性细菌日益成为全球公共卫生问题，可能影响许多传染病的控制。近几年来，各个国家相继制定了抵抗耐药菌产生的措施，如英国专业机构 NICE 建议普感、耳部感染、急支、咽喉痛等不用或延迟使用抗生素（图5）。日本厚生劳动省为了应对日本国内医院不断发生的耐药菌问题的扩散，颁布了一条新的激励措施：医师若能对婴幼儿的家长以恰当的方式解释说明，让家长充分理解后配合放弃要求对普通感冒或者拉肚子等状况使用抗生素的话，那么政府将对相应的医疗单位支付报酬。这无疑对控制耐药菌的产生具有重大意义。

图5 限制抗生素的使用

作为个人，首先我们要尽量避免感染的发生，注意个人卫生，包括环境卫生和饮食卫生；加强锻炼身体，提高自身抵抗力；合理使用抗菌药物，减少耐药菌产生与感染。其次一旦感染病菌，要慎重选用抗生素，不随意买药，不自行选药，不任意服药，不随便停药。

来源：中国科学院微生物研究所