全球首家“环状RNA”初创成立即获上亿美元融资，发展潜力比线性RNA公司更大？
昨日，mRNA 疫苗入选《麻省理工科技评论》 2021 年“全球十大突破性技术”榜单，印证了 mRNA 技术的发展潜力。
就在今日，美国初创公司 Orna Therapeutics (以下简称Orna)宣布完成 1 亿美元融资，其中包括 8000 万美元 A 轮融资。这一融资让这家成立不过两年的初创走入大众视野，并成为全球首家利用环状 RNA 技术（circRNA）开发新疗法的公司。
这家备受瞩目的初创将用所筹的资金开发一类新型经工程化改造的环形 RNA 疗法（Circular RNA Therapies），用于治疗癌症、自身免疫性疾病、再生医学、遗传性疾病，并推动这些新型疗法进入 IND 阶段。
本轮融资由著名生物医药风投公司 MPM Capital、Taiho Ventures 和 F2 Ventures 资本领投。不过，值得注意的是，吉利德旗下 CAR-T 细胞疗法明星公司 Kite、百时美施贵宝、诺华生物医学研究所、Astellas Venture Management 和 PAGS Group 等也参与了跟投。
“我们相信 oRNA 是未来的发展方向，Orna 的工程化改造和计算的技术手段有改变 mRNA 治疗领域的潜力。”Orna 董事会主席，MPM Capital 联合创始人兼董事总经理 Ansbert Gadicke 博士。
有业内人士认为，“mRNA 时代”已经到来，不只有 MPM Capital 相信未来属于 oRNA，制药大厂也想在其中占据一席之地。新冠疫情中，mRNA 疫苗的亮眼表现也让人们认识到了底层 mRNA 技术的重要性。mRNA 技术热潮一路烧到了 2021 年。MPM Capital 提前布局了“新一代” mRNA 技术——oRNA，而之前缺席、没能享受 mRNA 技术红利的制药大厂也想抓住这次上车的机会。
Orna 官方宣称其环形 RNA 疗法可以克服线性 mRNA 疗法的局限性，释放 mRNA 的全部治疗潜力。
“mRNA 2.0”
Orna 的发展依赖于其底层技术 ——环状 RNA 技术。
2012 年以前，经典教科书和主流观点里，RNA 还是线性的，主要有这 3 类：mRNA、tRNA 和 rRNA，但随着时间的推进，研究的深入，越来越多的 RNA 被发现，除了本世纪初备受关注的 miRNAs，snRNA，siRNA，LncRNA，还有近年来研究最火热的环状 RNA，与其它传统线性 mRNA 都不同，环状 RNA 具有闭合环状结构。
根据 Orna 首席执行官 Tom Barnes 博士的描述 ，Orna 的一切源于创始团队在 MIT 的学术研究。
当时，Alex Wesselhoeft 在 MIT 的 Dan Anderson 实验室攻读博士学位，当时他一直在思考是否可以制造出一种比 mRNA 半衰期长的合成化合物？
2018 年、2019 年，他们的研究取得一系列进展，相关成果发布在《自然》和《细胞》上。他们利用工程化手段制造出了一种具有高效编码蛋白质潜力的环状 RNA——oRNA，oRNA 可以在真核细胞中高效且稳定地表达蛋白质。Alex Wesselhoeft 和 Dan Anderson 最早提出并证明 oRNA 是一种可以替代线性 mRNA 的理想方法。
同一时期，环状 RNA 的相关研究逐渐火热。在国外，美国 RNA 技术开发公司 Arraystar 推出全球首款商业化的环状 RNA 芯片；在国内，中科院生物物理研究所的范祖森教授课题组研究了小鼠骨髓细胞中分离的长期造血干细胞和多能干细胞的环状 RNA 的表达谱，曹雪涛院士课题组研究了环状 RNA 在肝癌中发挥的功能。
在诸多研究中，目前只有来自 MIT 的团队让环状 RNA 从实验室走向产业的进度有所更新。
基于相关研究，Alex Wesselhoeft 与Dan Anderson、Raffaella Squilloni联合创办了 Orna，该公司将会推动其环状 RNA 研究成果落地转化、开发环状 RNA 疗法。
图丨Alex Wesselhoeft、Dan Anderson、Raffaella Squilloni和Tom Barnes博士（来源：公司官网）
Tom Barnes 博士说：“与线性 mRNA 相比，我们的环状 RNA 技术相当于mRNA2.0 版，在生产、递送和治疗效果方面更具有优势。”
对于孵化 Orna，Ansbert Gadicke 认为 Orna 的技术和管线符合 MPM Capital 的长期专注于肿瘤领域的策略，并为其已投细胞疗法公司提供技术支持。”
可更高效稳定地表达蛋白质
这种 mRNA 相当于线性 mRNA 分子中的 3’ 和 5’ 端被连接形成了闭合环状结构，失去了 PolyA 尾巴，因此对核酸外切酶不敏感，相较于线性 mRNA，环状 RNA 能够更加稳定地存在。
利用环状 RNA 的这种特性，Orna 开发了 oRNA 疗法，他们将环状 mRNA 用脂质纳米颗粒递送至体内以治疗疾病。相较于线性 mRNA，环状 RNA 可以折叠成 3D 结构，因此 Orna 能够递送更多的环状 mRNA。
通常情况下，环状 RNA 由于缺乏翻译起始元件——内部核糖体进入位点（IRES），是不编码蛋白质的。2018 年，Orna 联合创始人 Alex Wesselhoeft 博士和他 MIT 的同事就解决了这一问题。
他们先在体外合成具有内部核糖体进入位点的线性 mRNA 分子，然后设计了一个自剪接内含子，该内含子可以在体外有效环化长达 5kb 的 RNA。他们发现，经过优化的环状 RNA 的蛋白质表达量很高，半衰期更长，在某些情况下，其表达蛋白的稳定性远远超过了未修饰的和核苷修饰的线性 mRNA。
这意味着，oRNA 能够让患者以更小剂量获得所需的治疗效果，可能更适用于那些需要高蛋白水平且超出线性 mRNA 表达水平治疗的疾病。
国内 mRNA 技术研发公司深信生物的创始人李林鲜博士告诉生辉，“从目前的研究来看，环状 RNA 具有很强的竞争力，并且极具发展潜力。但还需要进一步临床测试，将环状 RNA 与线性 mRNA 进行比较对比，找出两者之间的差距，研究具体的原理”。
图丨RNA环化过程（来源：公司官网）
他们将重点关注癌症、自身免疫、再生医学和遗传疾病。
与传统 CAR-T 细胞制备方式不同，这种免疫细胞疗法无需从患者体内提取 T 细胞进行工程化改造，而是将 CAR 直接递送到患者体内的免疫细胞，包括 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞等。然后将患者的身体作为生物反应器制造 CAR-T、CAR-NK、CAR-M 等。
Orna 的首席执行官 Barnes 表示，“我们的产品更加安全，并且能够重复使用，而且我们从细胞疗法中获得了很多的经验”。
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05096-6/
https://endpts.com/the-mrna-era-is-here-mpm-believes-the-future-belongs-to-orna-and-big-pharma-wants-a-seat-at-the-table/
https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/122710