【继教课堂·答题得学分】药物性肝损伤的发病因素及相关防治
作者：王红
单位：广州市第一人民医院消化内科
本文刊于：中华全科医师杂志, 2021,20(6) : 720-722.
DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20210412-00313
一、DILI的发病因素
1. 药物因素：药物是DILI发生的前提和基础，没有药物的使用就没有DILI的发生。药物的概念是广义的，除临床使用的药物，还包括生活中使用的TCM-NM-HP-DS等；导致DILI发生的药物，因不同国家和地区用药习惯的不同有差异，但传统中药/草药、食品添加剂，抗结核药物及抗菌药物是最常见的药物类型［2］。中草药相关性肝损伤（herd-induced liver injury，HILI）是指中药、天然药物及相关制剂引起的肝损伤，我国是中草药及相关制剂的生产和使用大国，根据国家食品药品监督管理局公布的国产保健品，含决明子、何首乌、芦荟、大黄等的保健食品多达数百种。近年中草药导致的DILI，甚至急性肝衰竭的报道较多，HILI成为热点问题，研究显示蒽醌类成分是最常见的中药毒性成分，也是决明子、何首乌、芦荟、大黄等中草药的主要活性成分，长期使用含蒽醌类成分的药品或保健品会可能导致HILI的发生［3］。 流行病学调查显示，单一用药仍是近年我国DILI发生的主要方式，占DILI发生的82.67%［4］。联合用药、增大药物剂量、延长用药时间等是DILI发生、发展以及重症DILI的危险因素［1，5］。如抗结核和抗惊厥治疗方案中的联合用药是DILI发生的潜在危险因素；乙酰氨基酚（APAP）等药物所致的DILI有剂量依赖性，当药物剂量>50 mg/d时，DILI的发生率达70%~80%，当药物剂量>100 mg/d，并且属于亲脂类药物时，DILI的发生率显著升高，有证据显示亲脂类药物是DILI的高风险因素［5］。
2. 个体因素：年龄是DILI发生的危险因素。欧美国家报道60岁以上人群DILI发生的风险明显增加［6］，我国一项多中心调查显示，60岁以上人群发病率占DILI全部人群的22.09%，40~59岁人群占42.73%［4］；对于使用丙戊酸的患者，年龄<2岁是DILI发生的高风险和致死因素［6］。性别、青春发育期、性激素水平、妊娠和生长激素水平可影响肝酶代谢，是DILI发生的影响因素；男性APAP的清除率比女性高，而肝酶细胞色素氧化酶（CYP）3A4在女性中的表达率较高［6］；女性对米诺环素、呋喃妥因等药物的易感性更高，更易发生自身免疫性肝病［2］；西方一组研究显示，女性DILI患者更容易转为急性肝衰竭［7］；妊娠是DILI发生的危险因素［2］，但证据有限，妊娠DILI多与降压药物甲基多巴和肼苯哒嗪、抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶以及抗微生物制剂四环素和逆转录病毒药物相关［8］。
个人生活方式、基础疾病和药物联合使用可能导致DILI发生；酒精诱导肝酶CYP2E1的增加，已经证实能增加APAP相关DILI的风险［6］；营养不良和饮酒使谷胱甘肽等肝脏保护因子减少，长期高脂肪和高碳水化合物饮食可能改变肝酶CYP450表达，影响细胞代谢，都可能导致DILI发生；而营养过剩所致的肥胖容易造成各种代谢性疾病，影响肝脏代谢，也是DILI重要的危险因素［1，9］。基础疾病特别是慢性肝病等肝脏基础疾病的存在会增加DILI的发生风险，更是严重DILI的独立危险因素，可能与肝功能受损后药物代谢动力学障碍、肝CYP450酶系变化导致药物代谢异常相关。一组研究显示，合并有慢性肝病的DILI患者，DILI的严重程度和病死率比没有基础肝病的DILI患者显著增高［10］。
肝药酶P450酶等酶系的基因多态性直接影响其表达的酶蛋白活性，引起药物的代谢异常，可能导致DILI的发生和发展。例如异烟肼慢代谢型患者较快代谢型患者DILI发生率明显升高［2］。肝药酶P450酶系的基因多态性具有种族和地域的差异性，不同种族和地区的基因型不同，对药物代谢的能力不同，出现DILI的情况也有所差异［8］。
人类白细胞抗原（HLA）基因多态性对特异型DILI的发生有重要作用，已证实有多种药物与HLA基因突变导致的DILI易感相关，全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）研究明确了DILI相关的HLA基因，HLA特定的基因型与特定的药物存在相关性，例如携带HLA-DRB1*15∶01基因型的患者使用阿莫西林克拉维酸钾时DILI的发生风险增高；而携带HLA-B*57∶01基因型的患者能引起氟氯西林、阿巴卡韦相关的DILI发生；抗结核药物与HLA-DQB1*02∶01基因型相关［11］。
3. 社会因素：中草药在数千年的中华文明发展中发挥了重要的作用，至今中国传统观念中认为，传统中药/中草药无毒无害的观点根深蒂固，中草药养生的理念使许多中草药成为滋补品而广泛使用；随着人们生活方式的变化，一些新型的DILI易感药物不断出现，如美白药、减肥药、分子保健品和膳食补充剂等［12］；现代社会工作生活节奏快，非处方药物的种类繁多，随处可得，疾病初期许多人往往选择了自我治疗，我国一组对684名城乡居民抗菌药物自我用药行为调查显示，19.3%的居民为了增强疗效而自行加大服药剂量，28.3%的居民在用药时会频繁更换药物，显示我国城乡居民合理用药的意识薄弱。这些不良用药行为和习惯都为DILI的发生发展带来巨大的隐患，成为DILI发生的社会因素［13］。
二、针对DILI发病因素的相关防治
我国DILI的发生率高，临床实践中专科和全科医生都应该高度重视，对可能发生DILI的药物和发病因素有足够的认识，对于固有型DILI，应该避免使用相关药物。
1. 提高认识及时发现DILI：对于固有型DILI和可预测性药物，应当尽量避免使用，确实需要使用时应该密切监测肝功能情况，及时发现DILI的发生并判断其严重程度，采取相应的治疗措施。对于肝功能损伤原因不明者，应当高度关注肝脏损伤前1~4周内使用过的相关药物，特别是不被关注的中草药和保健品，防止潜在药物的使用导致DILI发生的可能性。
2. 正确处理DILI，及时停药是DILI治疗的关键环节：当丙氨酸转氨酶（ALT）>3倍正常值上限（upper limits of normal，ULN），在没有临床症状的情况时，可密切监控并继续使用药物、当ALT>8倍ULN，建议停药，若确需继续使用，必须充分考虑药物使用的收益和风险利弊；当原发疾病的治疗无合适替代方法时，应尽量减少药物的用量［8，14］。可酌情使用各类保肝类药物，如以甘草酸为主要成分的抗炎类保肝药物、联苯双酯等降酶类保肝药物；利胆类保肝药有利于胆汁分泌，对伴有胆汁淤积的DILI有帮助；一些特定药物相关性DILI可使用相关特殊药物治疗，例如N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除多种自由基，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗APAP相关固有型DILI的唯一药物；肉毒碱用于治疗丙戊酸钠相关DILI，考来烯胺用于治疗来氟米特和特比那芬相关DILI等［8］；糖皮质激素用于超敏和免疫介导的DILI，应充分权衡治疗收益和可能产生的不良反应。妊娠期 DILI除停用药物，应着重关注妊娠情况，加强胎儿监护，把握终止妊娠的时机［2］。对于出现急性肝衰竭的患者，应该考虑人工肝、肝移植的治疗。
大多数DILI患者停药后肝功能好转并恢复；少数DILI发病后6个月血清ALT、ALK或总胆红素水平仍>1.25倍ULN或基线，要考虑慢性DILI的可能；极少数患者出现急性肝功能衰竭等严重肝脏疾病［8］。
3. 加强健康宣教：对于DILI患者应该给予严重度评估和生活方式的指导，避免DILI的再发生，促进康复。DILI的健康宣教非常重要，应让全社会重视DILI，提高全民对DILI的认知度，避免DILI的发生；应该重视自我用药，宣传、引导正确自我用药，树立正确的中草药观念和养生观念，避免DILI成为沉重的社会负担。
作者声明不存在利益冲突
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本期继续教育测试题
本期继续教育测试题（均为单选题，已注册参加本栏目学习者请扫二维码答题获取Ⅱ类学分）
B. 中药、天然药物及相关制剂引起的肝损伤
C. 各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂 及其代谢产物乃至辅料等使用期间出现的肝损伤
D. 各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤
E. 各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及中药、天然药物及相关制剂使用期间出现 的肝损伤
2. 药物性肝损伤发生的发病因素不包括哪项？
3. 药物性肝损伤治疗的关键环节是？
D. 及时使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）
4. 以下哪种成分是最常见的中药毒性成分？
D. 强心甙类