三大药物相继上市，HER2乳腺癌治疗格局或迎来变革

乳腺癌是每个女性的噩梦，它是全球妇女高发的恶性肿瘤之一，也是我国女性最常见恶性肿瘤。
和其他癌症不同的是，乳腺癌治疗要看3个指标：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2），这3个指标都是蛋白质，如果乳腺癌是因为这些蛋白表达过量引起，就可以分别采用对应的药物治疗。
其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌侵袭性较高、预后较差。但是随着各种HER2靶向药物的出现，这一现象正在慢慢改善。
HER2阳性乳腺癌患者的治疗现状
HER2的发现和药物研发是人类肿瘤治疗史上的重要里程碑事件，造福了千千万万乳癌患者，直到目前，曲妥珠单抗仍然是全球销量第一的单抗药物，可见HER2治疗的临床重要性，也因此带动了一大批HER2药物的研发和上市。
其中T-DM1、DS-8201和奈拉替尼近期相继在国内外获批上市，这三个药物对于后线耐药、脑转等难搞的乳癌人群效果喜人，很可能是未来解决HER2常规药物耐药的希望所在。
目前治疗HER2阳性乳腺癌的药物从药物属性上可分为三大类：
（1）单抗类：以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗为标志性药物；
（2）小分子类：针对于HER2/1/4等靶点的小分子药物，以拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼为主；
（3）ADC型药物：靶向与化疗药物的偶联物，以T-DM1为典型。
三大HER2乳癌新药上市，冲击现行治疗体系
T-DM1及DS-8201分别是HER2的ADC型（抗体偶联物）药物，而奈拉替尼是HER2口服TKI。T-DM1于2020年在中国上市，DS-8201和奈拉替尼近期获得FDA批准用于HER2晚期乳腺癌后线治疗，三者上市都是HER2乳腺癌的重大进展。
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T-DM1：国内首个上市的乳腺癌ADC药物，精确制导更安全

ADC药物的全称是抗体药物偶联物，目前是新药研发的热点领域。但由于研发和生产工艺难度极高，全球仅有7款ADC药物上市，其中T-DM1是目前全球范围内应用最广的、最成功的实体瘤ADC药物。
早在2013年T-DM1就已通过美国FDA获批，时隔七年，2020年1月21日，该药物在国内正式上市。而作为国内首个HER2阳性乳腺癌靶向ADC药物，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）在4月8号国内正式到货，让患者可及。
ADC药物的主要成分包括单抗、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接体，T-DM1则是由曲妥珠单抗、小分子毒性药物DM1以及稳定的硫醚键连接体组成。由于抗体药物偶联物的特殊结构，让该药物能靶向精确制导，直达特异的肿瘤细胞表面，在发挥抗体功能的同时，小分子毒性药物也进入到肿瘤细胞内，精准并高效地杀伤肿瘤细胞。
既往的化疗相当于普通的炮弹，一排一排的打过去，无差别的杀伤肿瘤细胞和正常细胞。T-DM1作为ADC药物，相当于把炸药装载一个装有GPS的弹头上，精准定点攻击存在HER2阳性的癌细胞。
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DS-8201：可挽救赫赛汀和T-DM1耐药，后线保底有效率达60.9%

DS-8201，也属于ADC型药物类型，与T-DM1绑定的类似长春新碱的药物不同的是，DS-8201是一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物。该药物在2019年12月21日经FDA批准上市。2020年3月26日，DS-8201又在日本获批上市。
它出名，是因为研究显示，DS-8201在既往多种HER2药物（包括赫赛汀、帕特捷、T-DM1等）失败后的乳癌仍能产生近60%的超高有效率，是未来极具希望的“HER2保底药物”，这是目前任何一个HER2靶药无法实现的。
下面看一组研究数据：在接受DS-8201（5.4mg/KG）治疗的患者中,经独立中央评估确认，作为主要终点的客观缓解率（ORR）达到60.9%。其中有6%（11例）患者为完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）更是达到97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%，中位DOR为14.8个月（图1）。

图1  接受DS-8021治疗的患者肿瘤大小与基线相比的变化

如图2所示，A组显示了在184名参与研究的患者中，112名完全或部分缓解的患者接受DS-8021治疗的反应持续时间；B组显示了总体人群中无进展生存率。
其结果显示，中位无进展生存期（PFS）达到了16.4个月（图2），患者一年生存率预计为86%。
这也是迄今为止HER2阳性乳腺癌的新突破。目前二线标准方案T-DM1的ORR为43.6%、PFS为9.6个月（EMILIA研究），间接相比之下可见DS-8201潜力非常强大，更别说试验中都是纳入T-DM1耐药的患者。
图2  接受DS-8021治疗的患者PFS随访数据
更值得一提的是，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表现出了可喜的疗效。因此我们有理由相信这款ADC可能会成为传统定义上的HR阳性HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗新选择。
03

奈拉替尼：最新治疗数据表明与卡培他滨联用可带来生存获益

对于HER2阳性乳腺癌患者二线（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1耐药）后的治疗选择，更多取决于临床医生的判断：多种化疗药物，大分子单抗，以及能够通过血脑屏障对脑转移患者具有一定优势的口服酪氨酸激酶抑制剂，如奈拉替尼、吡咯替尼等。
2019 ASCO大会HER2靶向治疗专场公布的NALA研究（NCT 01808573）数据表明，总人群奈拉替尼组疾病进展或死亡的风险较拉帕替尼组降低了24%，无进展生存期取得了2.2个月的绝对获益，奈拉替尼联合卡培他滨为晚期HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益。
正是基于这项研究，2020年2月25日，美国食品药品管理局（FDA）批准奈拉替尼（neratinib，NERLYNX）与卡培他滨联合治疗在疾病转移后接受过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，也为临床医生决策带来了更多的选择。
三款HER2新药上市后
乳腺癌治疗格局会产生哪些变化？
01

为早期乳腺癌的后续治疗带来新的决策点

HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗使用曲妥珠单抗，10年后仍有约25%的HER2阳性早期乳腺癌患者会复发转移。
T-DM1的获批，便为这部分在接受新辅助治疗后残存病灶（non-pCR,非病理性完全缓解）的HER2阳性患者带来希望。
KATHERINE研究证实，对于这部分患者，恩美曲妥珠单抗可以进一步降低50%的疾病复发及死亡风险，意味着这部分具有高危复发风险的患者离治愈又近了一大步。
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颠覆HER2阳性理念，扩大适用人群

NCCN指南目前对HER2阳性的定义为IHC免疫组化3+，或IHC 2+且FISH检测为阳性。目前乳腺癌的靶向治疗方案指定也是遵循着这个诊断标准。
不过，就像上文所说到的DS-8201这个靶向药对HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH-这两种被定义为“HER2阴性或低表达”的患者也能达到44.2%的后线ORR，非常不错。
或许，DS-8201的来临将改写指南上HER2的定义，让更多患者能从靶向治疗中获益。
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攻坚入脑，解决脑转难题

DS-8201的关键性研究中对脑转移患者的疗效做了深入的分析，结果也非常亮眼。DS-8201后线治疗脑转的PFS居然还可达到18.1个月之长，实为不易。
上市只是迈出可及性的第一步，接地气的价格才是医患更加关心的。近期，赫赛莱正式到货后，“放心莱”也正式启动，为HER2阳性患者带来价格福利。

重磅药物赫赛莱®（注射用恩美曲妥珠单抗）正式到货，“放心莱”点燃乳腺癌患者治愈希望！

期望越来越多的重磅好药早日上市，并且价格越来越亲民，让乳腺癌患者获益！
责任编辑：乳腺癌互助君
参考链接：
1.Ian Krop, Cristina Saura, Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With T-DM1: DESTINY-Breast01 Study . 2019 SABCS.
2.S. Modi, C. Saura, T. Yamashita et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.2019
3.ENHERTU® Approved in Japan for Treatment of Patients with HER2 Positive Unresectable or Metastatic Breast Cancer, Retrieved March 25, 2020
4.Modi Shanu,Saura Cristina,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 610-621.
5.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.
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