【A YOUNG】报告精选——结直肠癌肺转移的共识与争议
北京协和医院 赵林
赵林教授
结直肠癌肺转移的概况
与结直肠癌肝转移相比，结直肠癌肺转移无论关注程度、综合治疗理念和相关的临床基础研究都相对匮乏，研究进展比较缓慢。晚期结直肠癌肝转移最常见，而且能够决定患者的预后，即使是肝肺同时转移，肺转移对生存预后的影响相对肝转移也较小。
然而，结直肠癌肺转移仍是一个值得重视的问题。荷兰一项癌症登记研究显示，同时肝转移癌发生率为17.0%，肺转移癌发生率为5.0%。另有文献报道，总体上，10%~15%的结直肠癌患者会出现肺转移。结直肠癌肺转移最常见的是肝肺同时转移，发生率约为3.4%，孤立肺转移发生率约为肝肺同时转移的1/3~1/2。因而，临床更多见肝肺同时转移。
结直肠癌肺转移与原发灶部位存在一定关系。右半结肠癌多转移至肝，而左半结肠癌出现肺转移的概率较高。法国一项登记数据显示，晚期结直肠癌右半结肠癌肺转移率为7.5%；左半结肠癌为11.2%，直肠癌肺转移率进一步升高至16.7%。我国直肠癌发病率高，因此在直肠癌分期检查时，胸部CT检查至关重要。
分子生物学是治疗和认识疾病的基础。目前的分子生物学研究表明，肝转移、肺转移与原发灶的分子生物学特点是有不同的，但其确切原因尚不明确。目前已知，肺转移灶的RAS突变率升高。一项研究显示，结直肠癌肝转移灶的KRAS突变率为32.3%，而肺转移的KRAS突变率则显著升高至56.5%。此外，美国一项研究还显示，肺转移灶中HER-2阳性率明显升高，原发灶HER-2高表达率为1.8%，而肺转移灶则升高至4.0%。不过，目前我们对肺转移灶的认识还远远不足。
图 肺转移灶中HER-2阳性率升高
结直肠癌肺转移的共识
目前，结直肠癌临床治疗指南主要参考美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和中国卫生和计划生育委员会指南。
2016 NCCN指南对于结直肠癌肝转移和肺转移的处理流程相同。对于肺转移的手术原则为：①依据病变的解剖和侵犯范围可以完全的切除病变并且保留足够的肺功能；②原发癌已经被根治性切除（R0）；③可切除的肺外转移性病变并不是肺转移灶切除的绝对禁忌证；④部分患者肺转移灶的再次复发仍然可以考虑手术治疗；⑤射频消融可用于不可完全切除患者；⑥可切除的同时性肺转移可原发灶和转移灶同步或分阶段切除；⑦外照射治疗可作为经过筛选的患者的治疗选择（3类级别证据）。
2016 ESMO指南推荐对于初始技术可R0切除的肝或肺转移且无“生物“相关禁忌证（如辅助治疗期间复发等）患者可考虑起始切除，尤其当转移在数量和大小为局限性的。并指出，在非常谨慎选择的可切除肺转移患者中，肺切除后5年生存率可以高达25%~35%。
中国结直肠癌诊疗规范2015版与欧美指南类似，同时强调，无论肺转移瘤能否切除，均应考虑化疗[术前化疗和（或）术后辅助化疗]，并推荐多学科团队（MDT）讨论后的综合治疗。
结直肠癌肺转移的争议
然而，目前对于结直肠癌肺转移的治疗还存在很多争议。
首先，借鉴结直肠癌肝转移的经验，对肺转移灶进行根治性手术可延长生存这一理念被越来越多的人认可。但目前尚缺乏结直肠癌肺转移切除生存获益的前瞻性随机对照研究证据。小型回顾性研究提示，肺转移灶切除的预后不劣于肝转移灶切除。此外，意大利一项回顾性分析表明，与保守治疗相比，肺转移灶切除无论是在无进展生存（PFS）还是总生存（OS）方面都能够使患者获益。当然，该回顾性研究存在两组肺转移数目不匹配等影响因素。目前，欧洲PulMiCC研究正在进行中，该研究是第一项前瞻、随机、对照研究，期待其能够回答肺转移灶切除能否获益的问题。
对于肺转移灶切除的标准，指南标准较为笼统：可切除、保留足够肺功能。临床还需考虑无瘤间隔时间（DFI）、转移灶数目、纵隔或肺门淋巴结有无转移以及癌胚抗原（CEA）水平。研究显示，短DFI、转移灶数目多、纵隔或肺门淋巴结转移及CEA升高是肺转移灶切除的预后不良因素。此外，有关肝转移灶切除后能否进行肺转移灶切除、肺转移灶切除复发后再次手术、其他局部治疗如射频、放疗的获益问题尚存在争议。
对于肺转移灶切除后是否进行辅助治疗？当前的研究也较少，指南上推荐的治疗策略基本上是参照肝转移的模式。一项结直肠癌肺转移灶切除后的辅助治疗的队列研究显示，结直肠癌肺转移灶切除后的辅助治疗可明显延长患者的DFS，但未明显延长OS。该研究也为回顾性研究，治疗组间的匹配也是一个需要考虑的问题。
展望及小结
基于既往在结直肠癌肺转移基因分型的一些探索，结直肠癌肺转移的个体化治疗尚需进一步研究。既然肺转移的分子生物学特征不同于原发灶和肝转移灶，那么是否应该对肺转移患者选择不同的化疗方案、选择不同的靶向药物，均值得进一步探索。
总之，结直肠癌肺转移具有独特的临床和分子生物学特点。部分结直肠癌肺转移患者可以从手术等局部治疗中获益，关键是如何筛选获益人群。结直肠癌肺转移的治疗策略需要包括胸外科医师在内的MDT团队共同讨论。结直肠癌肺转移的化疗及靶向治疗方案值得进一步优化。