【综述】无功能性垂体腺瘤的流行病学、临床表现和诊断
《Pituitary》杂志 2018年4月[21(2):111-118.]刊载希腊的Ntali G和英国的 和Wass JA 撰写的综述《无功能性垂体腺瘤的流行病学、临床表现和诊断Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of non-functioning pituitary adenomas》.（doi: 10.1007/s11102-018-0869-3.）
无功能性垂体腺瘤(NFPAs)是一种良性垂体肿瘤，不会引起出现激素分泌超量的综合征。需要进一步了解其流行病学、临床表现和诊断。
作者使用Pubmed进行文献综述，确定无功能性垂体腺瘤的研究报告和临床病例研究系列。
作者研究认为，无功能性垂体腺瘤脑垂体腺瘤的14-54%，患病率为7-41.3/10万人。标准化发病率为0.65-2.34/10万，高峰发生在第40- 80岁。无功能性垂体腺瘤的临床范围从完全无症状到由于其体积大而引起显著的下丘脑/垂体功能障碍和视野损害。大多数患者有肿块占位效应的症状，如头痛、视野缺损、眼肌麻痹、垂体功能低下，但也有垂体柄偏斜引起的高泌乳素血症，垂体卒中的发生率较低。无功能性垂体偶发瘤在影像中发现的原因是不相关的。诊断方法包括鞍区磁共振成像，实验室评估，激素分泌过多和垂体功能低下的筛查，如果病变毗邻视神经或视交叉则进行视野检查。
本文就无功能性垂体腺瘤的流行病学、临床行为和诊断方法作一综述。
无功能性垂体腺瘤的流行病学
无功能性垂体腺瘤是良性的垂体肿瘤，起源自腺垂体细胞，在某些情况下，除了轻微的高泌乳素血症外，缺乏激素超量的临床或生化证据。无功能性垂体腺瘤占垂体腺瘤的14-54%。来自英国、比利时、瑞士、芬兰北部、瑞典西部、马耳他、冰岛、加拿大、阿根廷的人口研究估计临床相关无功能性垂体腺瘤的患病率为7-41.3 / 10万人口(表1)。在大多数流行病学研究中，它们是仅次于泌乳素瘤的第二腺瘤常见类型，当考虑到微腺瘤和大腺瘤，但以大腺瘤为主。性别优势数据不一致。无功能性垂体腺瘤有一个标准化的发病率0.65-2.34/10万人，峰值出现的时间为40-80岁。
无功能性垂体偶发瘤
垂体偶发瘤通常被描述为没有明显垂体疾病特征的垂体病变，在因无关的指证进行的脑部成像中。未入选人群报告的磁共振成像(MRI)研究报告的微偶发瘤发生率为10-38%，大腺瘤发生率为0.16-0.3% 。大腺瘤在神经放射学研究系列中的比例较高，进行成像是由于非特异性症状，大部分为无功能性垂体腺瘤。
对从1999年至2009年在Cedars Sinai医学中心接受垂体MRI扫描的2598例患者进行的影像学回顾，估计无功能性垂体腺瘤排名仅次于泌乳素瘤。有趣的是，在282例偶发瘤中无功能性垂体腺瘤是最常见的实体，是指因为内分泌疾病或视觉症状无关的指证行影像学检查发现鞍区肿块占位，再行垂体磁共振检查。
尸检数据估计垂体腺瘤平均发病率为10.7%，以微腺瘤为主。在泌乳素免疫组化的研究中，有22-66%的泌乳素染色阳性。此外，在一系列316例垂体的尸检中，Buurman和 Saeger发现无功能性垂体腺瘤(大部分为零细胞和促性腺激素腺瘤），是仅次于泌乳素瘤的第二位常见的垂体腺瘤类型，其中仅有3例为大腺瘤。
在外科手术系列中偶然发现的无功能性垂体腺瘤的患病率在9 - 21%。
遗传性综合征中的无功能性垂体腺瘤
只有不到5%的垂体肿瘤是作为遗传性综合征的良性组成部分的，如多种内分泌肿瘤综合征1型（MEN1）, 多种内分泌肿瘤综合征4型(MEN4)，Carney复合征(Carney complex)，和家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)。
来自法国和比利时的324名多种内分泌肿瘤综合征（MEN）患者的多中心研究数据显示，136例垂体患者腺瘤中，只有20例(14.7%)属于无功能性大腺瘤(10例为侵袭性)。有趣的是,荷兰MEN1垂体肿瘤的研究组全身性症状前筛查（systematic presymptomatic screening）检测到无功能性微腺瘤占绝大多数(42.3%)。7例为儿科病例，患者年龄大于15岁。
没有在Carney复合征情况下发生无功能性垂体腺瘤的报道。不到20%的患者属于家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）家族。他们主要发生在异质性的家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）家族中，与散发性垂体腺瘤相比平均诊断早8年。
Dwight等报道一例30岁男性在有种系SDHA突变的背景下的无功能垂体大腺瘤。
临床表现
无功能性垂体腺瘤的临床表现谱差别很大，从完全无症状到大体积肿瘤引起显著下丘脑/垂体功能障碍和视野缺损害。无激素超量分泌的临床症状会导致诊断延迟。Drange等估计平均延迟时间1.96±2.9年。大多数患者出现肿块占位量效应的症状，如头痛，视野缺损、眼肌麻痹、垂体功能减退。其他表现为由于垂体柄偏斜和发生率较低（3.7-14.1%)）的垂体卒中引起的高泌乳素血症。
神经系统表现
头痛脑垂体肿瘤患者中很常见的(19 - 75%)，与肿瘤大小无关。这些比例是从病人的病史主诉中提取出来的，目前尚不清楚出现的头痛究竟是无关的原发性头痛，病灶引起的先前存在的原发性头痛，或单独的与病灶有关的继发性头痛。在一个研究中，121例偶然发现的无功能腺瘤的头痛，是最常见的进行神经影像学检查的原因，存在在19.8%的病例中。鞍上伸展会产生头痛。提出的头痛机制包括鞍内压力增加和包含疼痛感受器的硬膜的牵拉，或因肿瘤影响海绵窦，三叉神经痛觉通路的激活。
神经眼科并发症是由肿瘤压迫视交叉上引起的。典型的与垂体肿瘤相关的视野缺损是应增大的腺压迫视每条视神经的鼻侧纤维的交叉所组成的视交叉体部而发生双颞侧偏盲。不同的压迫部位，会导致不同的视野缺损模式，可以是单侧的，双侧的，甚至中央性的。这个缺陷可能是完整的，通常包括整个半侧或部分视野，通常开始时在上方，进展到下方，视神经受压的程度而定。前置病变可引起中央盲点和神经纤维层模式的视野缺损（central scotomas and nerve fibre layer pattern visual field defects），而后方病变可能累及视束导致同向偏盲（homonymous hemianopia）。
不对称性是视野测试中常见的现象，可能是由于双侧眼睛的鼻侧和颞侧神经纤维不同的神经纤维之间的张力引起。在一组垂体大腺瘤中，Lee等注意到通过定性分析证实49例患者中有39例(79.6%)的视野存在不对称性。Ogra等报道，在另一组垂体腺瘤患者中，虽然双颞侧模式的视野损失最为常见(41%)，相当比例的患者是单侧性的(33%)和水平性（altitudinal defects）的视野缺损(16%)。
在严重和长期受压的情况下，可能会出现视力下降。很少见的情况下,会发生瞳孔异常,视神经萎缩和视神经乳头水肿。通常视力障碍的起病是逐渐的，可以有数月不为患者察觉。确诊前视觉症状持续的中位数时间是6.5个月，老年是唯一与延迟诊断相关的因素。
眼肌麻痹是由海绵窦的外展神经或动眼神经受压引起的。海绵窦的侵袭(鞍旁扩展)可能影响颅神经，导致不同神经受损的临床表现:(动眼神经受损发生）眼球移位(eyeball shift)和/或上睑下垂；(累及滑车神经发生)眼球偏移向上、稍向内；以及(外展神经受损发生）内斜视（convergent strabismus）。三叉神经痛(三叉神经V1和/或V2的分支受损)是罕见的。动眼神经麻痹发生最为频繁，其次时外展神经，然后依次是滑车神经或三叉神经麻痹。目前，复视似乎是由任何单纯动眼或滑车神经麻痹引起的，或由参与眼球运动的不同神经麻痹的组合所致。垂体卒中可引起或加重颅神经麻痹。
在极少数情况下，肿瘤可侵袭海绵窦、硬脑膜及邻近的大脑等局部结构，且使其他颅内结构受压，引起如颞叶癫痫的症状。巨型肿瘤定义为一个扩展的≥40毫米,可能很少阻塞室间孔（the foramen of Monro），会导致颅高压和脑积水。如果肿瘤引起对鞍底的侵蚀并向下延伸(鞍下侵犯)到蝶窦，可能发生脑脊液鼻漏。很少有颈内动脉闭塞(ICA)的报道[51]。无功能性垂体腺瘤中的侵袭性家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)(84.6%） 要比散发性的（59.6%)显著更多发生。
卒中是一种急性的血管性病变，肿瘤体积急剧扩大，表现为突然发作的剧烈头痛。可能会出现神经眼科的体征和症状，颅高压和意识水平的改变。此外，还可以导致垂体功能减退。无功能性垂体腺瘤最常见的早已存在的腺瘤类型（preexisting adenoma），占垂体卒中病例的45-82%。在无症状无功能垂体腺瘤的小型队列研究中，观察到平均5年，垂体卒中的发生率为7-9.5% )。但在另一个无功能性垂体腺瘤(包括微腺瘤和大腺瘤)的研究队列中尽管包括有显著性差异的大腺瘤的生长，随访平均42个月，未发现垂体卒中病例。
无功能性垂体腺瘤的进展速度很难估计。在牛津大学的Karavitaki等的一项回顾性研究中，40名疑似无功能性垂体腺瘤患者在发现后未接受治疗，并进行定期随访。显示在16年的时间里，有大腺瘤的研究对象，在4年的观察中，增大的累积概率是44%。绝大多数的体积增加大的大腺瘤(11/12)发生视交叉受累，或会出现视野缺损。相比之下，微腺瘤患者的肿瘤生长的可能性很小(观察4年，19%出现增大)，与视力损耗(visual compromise)无关。这些数据表明，对于微腺瘤，对于微腺瘤，“观察和等待（watch and see）”的策略似乎是合理的，但对测量≥1厘米的腺瘤可能不是一个安全的方法。
一些无功能性垂体腺瘤增长缓慢，需要较长的观察时间，而其他人则表现得更为难治(aggressively）和侵袭邻近的结构，因此需要快速神经外科干预预防视野或垂体功能障碍的长期损伤。
内分泌表现
无功能性垂体腺瘤可显示血清催乳素轻度升高，因为肿块阻断多巴胺对泌乳素细胞的抑制作用，会引起“截断性高泌乳素血症（disconnection hyperprolactinaemia）”。值得注意的是,血清泌乳素水平> 2000 mU/L，几乎从未在具体的无功能性垂体腺瘤患者中遇到过。超过这个极限的大腺瘤患者一般意味着，在肢端肥大症和库欣病被排除以后，泌乳激素瘤就是可能的诊断，而且多巴胺激动剂应被视为一线治疗。
正常垂体前叶腺体和/或垂体柄的机械性受压，阻止通过下丘脑因子的刺激，导致部分性或完全性垂体功能减退。垂体功能减退发展缓慢而常未被发现。
无功能性垂体腺瘤患者普遍存在部分性垂体功能低下，比例在37 - 85%之间。6-29%的患者出现全垂体功能低下。最常受影响的垂体轴是GH轴，61-100%的患者有GH缺乏的实验室证据。36-96%的患者有中枢性性腺功能减退，而17-62%的患者被认为有肾上腺功能不足。最后，8-81%患者会出现为中枢性甲状腺功能减退。无功能性垂体腺瘤伴临床出现尿崩症是非常罕见的。
虽然临床上在诊断时未发现的垂体偶发瘤，许多最终与部份性垂体功能减退相关，有些伴有视交叉压迫。在多达30%的患者中检测到促性腺激素缺乏症(与高泌乳素血症无关)，有 ACTH缺乏症的患者约为18% [22,79]，有TSH缺乏症的约为28%，约有8%的患者有GH缺乏症。
30-42%的微腺瘤患者至少有一项垂体激素缺乏。在另一项研究中，50%的垂体无功能性垂体微腺瘤患者被发现缺乏生长激素 50%至少有一项垂体激素缺乏。
儿童和青少年很少发生垂体腺瘤。在一个研究系列的44名年轻患者中，20%(9/44)为无功能性肿瘤患者。50%的有大腺瘤的患者会有头痛、视力障碍和继发性闭经，25%有原发性闭经和溢乳，33%出现肥胖。其中包括67%的微腺瘤患者有头痛和继发性闭经。
诊断
病理学
无功能性垂体腺瘤包括一组没有激素分泌超量的内分泌表现的垂体肿瘤。新的第四版WHO分类抛弃了“分泌激素的腺瘤”的概念，而采用垂体腺垂体细胞系腺瘤的命名，随后根据激素成分和特异性组织学以及免疫组织化学特性按不同组织学进行分类。作为结果，无功能垂体肿瘤包括（具有不同程度的β-FSH、β-LH、、α-亚基subunit或组合、零细胞腺瘤的免疫组化反应的），使用垂体转录因子和腺垂体激素后无免疫组化证据的细胞类型特异性分化的促性腺激素腺瘤，以及一些多激素腺瘤。很小的一部分临床分类为无功能性的肿瘤有生长激素腺瘤或促肾上腺皮质激素腺瘤的免疫组化特征，因此被称为静默性生长激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。
放射影像性检查
垂体微腺瘤直径小于10毫米，是典型的鞍内病变。垂体大腺瘤(肿瘤≥1厘米)主要是局限在扩大的蝶鞍内。他们可能提出鞍区以外伸展，向上进入鞍上池，
向下进入蝶窦或向外侧进入海绵窦。正常垂体残留组织被压扁并推向一侧，或上方，但不会推向下方。在牛津的研究系列中，546例手术治疗的无功能性垂体腺瘤中， 252/546(46%)的患者诊断时有鞍上延伸，194/546(35.53%)的患者同时有鞍上和海绵窦扩展，28/546 (5%)的患者鞍上扩展至下丘脑和脑室的水平(未发表的数据)。
目前有两种放射影像学分类，Hardy和Knosp分类。Hardy根据垂体腺瘤的大小和对蝶鞍的侵犯程度，将它们分为4级。Knosp的分类则考虑到肿瘤侵袭海绵窦根据MRI冠状位扫描，将很容易检测到的颈内动脉（ICA）作为放射影像学的标志物。
MRI是鞍区/鞍上区域评价和鉴别诊断的金标准。在T1加权图像上，与非肿瘤性垂体组织吸收钆较差或者根本没有相比腺瘤可以是低信号或等信号，。在T2加权图像中，与白质相比腺瘤呈等信号。当垂体卒中出血进入肿瘤，T1加权平扫图像显示高信号。在早期可能因为出血还是以脱氧血红蛋白的形式，高信号的特点会消失。在T2加权图像上的视交叉高信号显示视觉功能预后不良，因为即使在快速移除引起视神经通路受压的垂体腺瘤后。鞍区其他非腺瘤样病变，如脑膜瘤或颅咽管瘤的异质性更强，而且通常更容易吸收钆剂。
Nashioka 等对390例无功能性垂体腺瘤的术前MRI表现和组织学亚型的关系进行了回顾性研究。他们发现，MRI表现为巨腺瘤病变，有明显海绵窦侵袭，鞍上肿瘤呈分叶状，相较零细胞腺瘤或促性腺激素瘤，静默性ACTH、GH、TSH、PRL腺瘤更为常见。
神经-眼科的检查
仔细评估肿瘤的肿块占位效应是有指证的，包括视野检查肿瘤紧靠视交叉。治疗前的对疑似无功能性垂体腺瘤的患者的眼科评估指南最近发表在神经外科医生大会上（the Congress of Neurological Surgeons）。他们建议术前用精神物理学(敏力和视野)、功能(定量传入性瞳孔障碍和视觉诱发电位)，解剖[视乳头外观和光学相干层析成像(OCT)]做眼科检查评估。对于恢复和配合术后评估，记录术后变化，眼科评估也可提供预后因素。
建议早期使用视野缺损的自动静态视野检查检测。即使是标准III大小的测试对象（a standard III size test object），往往会捕捉到微小的双颞侧视野缺损，不太常见的关联缺损，以及不常见的视神经病变特有的弓状缺损。
视觉诱发电位可以用来评估无功能性垂体腺瘤患者的视神经，这是种与视野缺损相关的方式，但假阳性和阴性也可能把这个测试限制在比如视力和视野的精神物理学测试的患者，且无法评估。
建议提到年龄较大的患者和视力丧失持续时间较长(> 4个月)的患者会减少术后视力改善的机会。通过正式的眼科检查发现视神经萎缩使用或光学相干层析成像(OCT)来测量视网膜神经纤维层厚度及存在的神经节细胞层的损伤，建议分段计算黄斑容积，以评估患者术后视力改善的机会。
垂体功能的研究
表现为垂体偶发瘤或无功能性垂体腺瘤的所有患者应进行实验室评估高激素分泌与垂体功能低下(表2)。
进一步的测试
患者的个人或家庭病史提示多种内分泌肿瘤综合征的可能性，应对疑似有该综合征的患者进行补充外筛查和适当的随访(如血清钙)。目前在散发性无功能性垂体肿瘤患者中，尚无临床证据支持测量任何生物标记物或常规基因检测。
鉴别诊断
偶然发现鞍区肿块的鉴别诊断是广泛的，包括大量实体:垂体前叶肿瘤，垂体后叶肿瘤(如垂体细胞瘤，颗粒细胞瘤)，良性鞍旁肿瘤(如脑膜瘤、颅咽管瘤)，恶性肿瘤(如胶质瘤、生殖细胞瘤)、畸形病变(如Rathke裂囊肿、皮样囊肿、表皮样囊肿、蛛网膜囊肿)，炎性和肉芽肿性病变(如淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性垂体炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症）和血管病变(如，动脉瘤)。
当垂体大腺瘤被诊断时，很重要的是需与泌乳素大腺瘤鉴别，组织学证实的无功能性垂体腺瘤的高泌乳素血症的发病率为25-65%。在这方面，尽管泌乳素大腺瘤通常导致泌乳素水平升高大于21276 mIU/L (1000 ng/mL)，部分患者免疫分析的一级抗体（primary antibody）饱和，大量的分析物可能导致假的低泌乳素浓度，即所谓的“钩状效应（“hook effect）”，在分析化验前稀释血清样本可以避免。
结论
无功能性垂体腺瘤在所有方面都是一个异质群体。临床上它们从完全无症状，并因此在尸检或因其他原因偶然在头部MRI或CT扫描中发现，到因为体积大，而引起显著的下丘脑/垂体功能障碍和视觉症状。它们在鞍区占相当大的比例，重要的是通过放射影像学和内分泌学调查肿瘤要有正确的特征。正确的诊断是至关重要的，从而可以选择正确的治疗方法。