【文献快递】颅内不典型和恶性脑膜瘤辅助放疗的荟萃分析
《Journal of Neurooncology》 2021年2月 26日在线发表美国洛杉矶的Ansley Unterberger, Thien Nguyen, Courtney Duong,等撰写的《颅内不典型和恶性脑膜瘤辅助放疗的荟萃分析。Meta-analysis of adjuvant radiotherapy for intracranial atypical and malignant meningiomas》 （doi: 10.1007/s11060-020-03674-7. ）。
简介:
脑膜瘤占中枢神经系统肿瘤的33%。世界卫生组织(WHO)将脑膜瘤描述为良性脑膜瘤(BM)、不典型脑膜瘤(AM)和恶性/间变性脑膜瘤(MM)。高级别脑膜瘤如AMs和MMs的进袭性（aggressive ）更强，复发更频繁，预后比脑转移瘤（BMs）更差。目前，高级别脑膜瘤，特别是尚不明确不典型脑膜瘤(AM的标准治疗方法。特别是，仍不清楚手术切除后辅助放疗对生存结果的益处。在这项研究中，我们调查了高级别脑膜瘤术后辅助放疗(ART)与单纯手术对生存结果的影响。
方法:
PRISMA指南是我们文献回顾的基础。我们筛选了PubMed数据库中报告采用手术+辅助放疗(ART)或单独手术治疗的颅内、原发性不典型脑膜瘤(AM)和恶性/间变性脑膜瘤(MM)的总体生存率(OS)、无进展生存率(PFS)和肿瘤复发的研究。应用固定效应模型和随机效应模型（Fixed and random effect models）比较前述AM组的肿瘤控制率。
结果:
AM(手术+ART)患者的平均5年无进展生存期(PFS)为76.9%，AM(单独手术)患者的平均5年PFS为55.9%。AM(手术+ART)组和AM(单独手术)组的平均5年总生存率分别为81.3%和74%。总的来说，合计（aggregated）高级别脑膜瘤AM+MM(手术+ART)的平均5年PFS为67.6%。固定效应模型显示，AM(手术+ART)组的肿瘤控制率为76%，AM(单独手术)组的肿瘤控制率为69%。在AM和MM患者中ART诱导的毒性发生率为12.0% - 35.5%。
讨论:
我们研究的目的是评估与单纯手术治疗相比，手术后辅助放疗（ART）治疗是否能改善高级别脑膜瘤的生存率。总的来说，我们发现在接受手术+ART治疗的AM患者中，平均5年PFS提高了20.4%，平均5年OS提高了7.1%，肿瘤控制率比仅接受手术的AM患者高出7%。我们的结果表明，与单纯手术相比，手术+ART可以增加AM患者的生存结局。总的来说，我们的结果与已有文献一致。然而，有一部分研究确实显示了接受ART治疗的患者预后恶化的趋势。这些作者的观点是，手术+ART实际上可以提高高级别脑膜瘤患者的生存率。除了缺乏直接比较手术+ART和单纯手术的前瞻性随机试验外，这些研究的局限性是固有的(回顾性性质、单中心系列、放疗方式和剂量的异质性)。
然而，Dziuk等人证明，未接受ART治疗的MM患者的5年无进展生存率为28.0%，而手术+ART治疗的患者5年无进展生存率为57.0%。此外，Durand等人报道，MM(手术+ART)组的中位总体生存率为62.0%，中位PFS为41.2%，相应地，单纯MM(手术)组的中位总体生存率为43.6%和中位PFS为5.6%。值得注意的是，由于多个混杂变量，这些研究未纳入本荟萃分析。然而，由于大量研究表明手术+ART治疗MMs的益处，我们的数据也与手术+ART治疗原发性MMs和合并AM+MM患者的益处一致。
放射治疗、剂量和毒性的异质性
已有文献证明，脑部放疗可导致严重的副作用，如垂体功能障碍、认知功能障碍和继发性脑部损伤。然而，目前还没有关于高级别脑膜瘤放射手术方式或剂量的既定指南。在我们的研究中，AM和MM患者接受了外放射治疗(EBRT) (IMRT, FSRT, 3DCRT和2DCRT) (n = 307)，大分割放疗(hFRST) (n = 10)和SRS (n = 70)。历史上，主要在大约60 Gy的剂量下使用EBRT治疗AM和MMs，每天照射，5-6周。这一趋势在我们的荟萃分析中得到了反映，因为大多数纳入的患者接受了平均剂量为54 Gy的EBRT。尽管如此，与SRS相比，EBRT可能会产生更多的慢性神经认知和白质不良反应。在我们专门使用EBRT的研究中，CTCAE III级毒性(放射性坏死和视神经炎)是最为常见的。相反，在纳入的仅使用SRS研究中，头痛和短期局灶周围水肿更为常见。这与一些文献相一致，这些文献指出SRS引起的病灶周围水肿是短暂的、短期的，通常是罕见的、轻微的。然而，其他关于脑膜瘤SRS的回顾性研究认为，放射治疗性水肿可能导致癫痫发作，特别是在矢状旁区。然而，大量研究表明SRS具有良好的局部控制能力，因此对于靠近辐射敏感器官的肿瘤是一个很好的选择。与单剂量SRS 相比，hFRST可提供3 - 6次分割，且具有良好的局部控制。由于其间隔分割方案，hFRST可能允许组织修复，因此较少发生ART引起的并发症。Rogers等通过展示来支持，hFRST可减少大肿瘤的水肿和放射性坏死这一说法。在本研究中，对hFRST诱导的放射毒性有意义的检查是有限的。只有Kaul等人的一项研究检查了这种模式，他们报告了包括BMs（脑转移瘤）在内的整个数据集的辐射诱导毒性。据这些作者所知，没有研究直接比较脑膜瘤患者的各种放射手术方式或剂量。因此，为确定这些患者的最佳剂量和治疗方式，值得在未来对这一课题进行探索。
手术范围和肿瘤位置的差异
脑膜瘤的位置决定了手术入路和切除范围。在我们的研究中，723例患者实现了全切除术(gross total resection, GTR)，其中222例接受ART治疗。大部分肿瘤位于凸面(n = 398)。因此，他们更容易接受手术治疗，因此全切除可能是一个合适的干预措施。在直接比较(手术+ART)和(单独手术)每个位置的研究中，我们观察到非颅底脑膜瘤(凸面和矢状旁/镰状)患者(n = 303)，更多的是单纯手术切除，占65%，63.5%和61.7%，而ART联合手术切除，占45% ，62.3%和60.6%。相反，颅底(蝶骨嵴/翼和前、后颅窝)脑膜瘤患者(n = 162)更常采用联合手术和ART治疗(54.7%和39.4%)，而单纯手术治疗(35.3%和38.3%)。值得注意的是，Zhi等将肿瘤位置分为凸面和非凸面，仅对非颅底肿瘤进行比较。选择偏倚的更容易接受手术的病变放弃ART可能导致生存结果的差异。也就是说，外科医生可能会将更多不可手术的、进袭性脑膜瘤交由手术+ART联合治疗，而不是单纯手术治疗，从而影响生存率。有证据表明手术切除的范围影响脑膜瘤的复发率。研究表明，接受GTR + ART治疗的AM患者比接受次全切除(subtotal resection, STR) + ART治疗的AM患者肿瘤复发率低。然而，其他研究则报告ART降低了局部AM进展，而与GTR v STR无关。正在进行的临床试验，如Jenkinson等人比较了用GTR+观察和放疗治疗AMs，将有助于进一步阐明GTR+ ART的好处。
结论:
我们的分析表明(手术+ART)可能增加高级别脑膜瘤的PFS、OS和肿瘤控制率。然而，手术+ ART还需要进一步的研究，以充分评估理想的放射手术候选者、方式和剂量。