科研| DIABETES CARE ：在8岁儿童某些特异性代谢指标中发现了2型糖尿病的早期迹象
编译：Dr.Smile，编辑：谢衣、江舜尧。
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目前全球2型糖尿病（T2DM）患者人数超过4亿，形势非常严峻。更为严重的是约有50%潜在的T2DM患者尚未得到及时的诊断，这将使低收入国家未来面临极大的负担。要最大程度地减少T2DM的影响，则需要了解疾病最早阶段的生物学特征。本研究中，对纳入的4761名“90后”，在他们成长的四个关键阶段（儿童期（8岁）、青少年期（16岁）、青年期（18岁）和成年期（25岁））检测血液中229个代谢指标，运用线性模型检验成年T2DM的遗传风险评分对229种代谢组学特征的影响。同时，还使用代谢组学特征的全基因组关联研究（GMAS）数据，在24925名独立的成人样本中进行了两个样本的孟德尔随机化（MR），以确认在早期观察到的疾病易感性的代谢特征的持久性。
结果显示，8岁时，高密度脂蛋白（HDL）亚型中较低的脂类与T2DM易感性的相关性最明显；16岁时，与柠檬酸盐和乙酰化糖蛋白的关联性更强；18岁时，与支链氨基酸的关联性更强；25岁时，与极低密度脂蛋白（VLDL）脂类的关联性增强，并与先前改变的特征（包括高密度脂蛋白脂类）保持一致。两个样本的MR也评估了代谢特征与T2DM遗传易感性的关联性能够延续至中老年阶段，具有良好的长期预测价值。以上结果表明，HDL脂代谢紊乱是T2DM易感性的最早特征之一，同时还有支链氨基酸和炎症水平的升高。在8岁儿童某些特异性代谢指标中就能够看到2型糖尿病的早期迹象，这比糖尿病的一般诊断年龄提前了50年。
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实验设计
本研究中，从一项基于出生人口的队列研究——英国Avon地区父母和儿童纵向研究（ALSPAC）中，招募于1991-1992年间分娩的14541个孕妇。通过筛选，最终有6216名具有基因组学检查和至少一项代谢性指标结果的参与者进入研究，筛选过程和不同生命周期时间点的人群分布情况如图1所示。
图1：ALSPAC参与者筛选过程与纳入人群不同生命周期时间点的分布情况
运用质子核磁共振光谱学（H-NMR）技术平台定量检测受试者血样中的229项代谢组学指标，其中包括了与脂代谢相关的各类脂蛋白亚型/微粒大小、胆固醇、甘油三酯、脂肪酸水平，以及与糖代谢相关的葡萄糖、乳酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、酮体和炎症乙酰化糖蛋白等。
通过Illumina 基因组学检测平台，从74124例T2DM患者和824006例正常对照中鉴定出具有显著发生率差异的403个单核苷酸多态性（SNP），在继续排除BMI等混杂因素后，剩余167个与T2DM呈独立相关性的SNP，代表T2DM的遗传易感性，根据ALSPAC实际情况最终纳入162个SNP进行后续分析。计算各SNP权重并按照数学模型合并统计遗传易感性风险评分（genetic risk score，GRS），随后分析与生命周期不同时间点人群代谢组学各组分的相关性。
实验结果
符合标准的受试者中，男性占49.7%，BMI 值随着年龄增长逐渐增加，分别为16.2 kg/m2（8岁）、21.4 kg/m2（16岁）、22.7 kg/m2（18岁）和24.8 kg/m2 （25岁）。在生命周期不同时间点，T2DM发生率均很低，16岁少于5例，18岁为5例，25岁为7例。
在8岁至25岁期间，较高的T2DM易感性与高密度脂蛋白（大颗粒和极大颗粒亚型HDL）均具有相关性。如GRS评分每升高1个SD，极大颗粒HDL-胆固醇则分别降低 0.03 SD（95%CI：-0.06~-0.001，8岁）、0.07 SD（95%CI：-0.11~-0.03，16岁）、0.05 SD（95%CI：-0.08~-0.01，18岁）和 -0.06 SD（95%CI：-0.09~-0.02，25岁），且均具有显著统计学差异。
其他指标方面，8岁时，较高的T2DM易感性与大多数代谢指标的相关性很低，如极低密度脂蛋白（VLDL）；16岁时，T2DM易感性与VLDL-胆固醇相关，也与一些糖代谢参数显著相关，如柠檬酸盐（-0.06 SD）、葡萄糖（0.05 SD）、炎症乙酰化糖蛋白（0.05 SD）；18岁时，T2DM易感性与支链氨基酸的关联性增强（缬氨酸、酪氨酸等），且与炎症乙酰化糖蛋白仍具有显著相关性（0.05 SD）；25岁时，T2DM易感性与VLDL-胆固醇相关性增强，且仍与不饱和脂肪酸、支链氨基酸和炎症乙酰化糖蛋白具有相关性（图2）。
图2：ALSPAC后代在早期生命不同阶段的成年2型糖尿病的遗传易感性与代谢特征相关性
为评估上述结果在更大年龄T2DM人群中的一致性和延续性，在24925名独立的成人样本中进行了两个样本的孟德尔随机化，结果显示，T2DM易感性与VLDL、支链氨基酸、炎症乙酰化糖蛋白、葡萄糖等呈显著正相关，与HDL呈显著负相关，特别是大颗粒/极大颗粒HDL（图3）。这些结果与在ALSPAC后代（8~25岁人群）中的发现一致，表明上述具有显著统计学意义的代谢指标与T2DM遗传易感性的关联性能够延续至中老年阶段，具有良好的长期预测价值。
图3：基于两个样本的MR，独立成年人样本中成年人2型糖尿病的遗传易感性与代谢特征的相关性
结论
基于2型糖尿病遗传易感性与代谢指标随年龄增加而变化的相关性结果，表明2型糖尿病最早期的代谢特征之一为HDL水平的降低，特别是大颗粒/极大颗粒HDL亚型。总体趋势上，2型糖尿病易感性也与更高水平的VLDL-胆固醇、支链氨基酸、炎症乙酰化糖蛋白呈显著相关。
评论
虽然某些异常遗传基因带来的 2 型糖尿病风险已经无法改变，但是通过在极早期知晓具有重要临床意义代谢指标的情况和变化特征，我们就可以在早期采取一些预防和干预措施，诸如调整饮食模式、严格管理体重和足够的运动等降低以后 2 型糖尿病的发生风险。
原文网址：https://doi.org/10.2337/dc19-2348